抗NMDAR脑炎的临床特点分析(附17例报道)

陈 艇， 张 旭， 江秀龙， 周瑞玲

抗甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)常见的一种类型。Vitaliani等于2005年首次描述该疾病的特点是突出的精神症状、运动障碍、癫痫发作、意识水平下降、自主神经紊乱和中枢性低通气等，提出通过治疗肿瘤、抑制免疫后，临床症状可缓解，推测系副肿瘤性免疫介导综合征[1]。Dalmau等于2007年发现，海马和前额神经细胞膜均表达抗NMDAR的NR1亚单位特异性IgG抗体，提出自身免疫性抗NMDAR脑炎的诊断[2]。抗NMDAR脑炎的临床特点在不同国家地区、不同年龄的人群中差别较大，其临床表现多样化，发病机制仍存在争议，导致漏诊率及误诊率较高。本研究分析17例成人抗NMDAR脑炎患者的临床特点，为临床工作提供参考。

1 对象与方法

1.1对象 收集2016年1月-2018年3月首次诊断并住院治疗的抗NMDAR脑炎患者17例，男性5例，女性12例，年龄(33.76±7.93)岁(33～52岁)，就诊时病程为(6.00±2.50)d(5～11 d)。患者均符合Graus与Dalmau标准(2016年)[3]，并符合以下3个条件：(1)临床表现具备以下6项主要症状中的1项或多项，包括异常行为(精神症状)或认知功能障碍、语言功能障碍、癫痫发作、运动障碍/不自主运动、意识改变、自主神经功能障碍或中枢性通气不足；(2)抗NMDAR抗体阳性，建议以基于细胞底物的实验法(cell based assay，CBA)检测脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)抗体阳性为准，若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需采用基于组织底物的实验法与培养神经元进行间接免疫荧光(indirect immunofluorescence assay，IFA)检查予以最终确认，且低滴度的血清阳性(1∶10)不具有确诊意义；(3)排除其他病因(如感染性疾病、代谢性或中毒性脑病、桥本脑病等)。

1.2方法 回顾性分析17例患者的全部住院资料，包括：(1)临床症状和体征；(2)辅助检查：血(尿)常规、血生化全套、甲状腺功能全套、自身免疫全套、乙型肝炎病毒血清学标志物、抗链球菌溶血素O、血沉、C反应蛋白、呼吸道病原体检测、血液病毒全套(TORCH)、T-spot(结核感染T细胞检测)；CSF常规细胞学及生化、CSF及血液自身免疫性脑炎相关抗体[包括抗谷氨酸受体(NMDA型)、抗谷氨酸受体(AMPA1型及2型)、抗GABA B受体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI 1)及抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)的抗体IgG]；血液肿瘤标志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、细胞角蛋白片段19以及糖类抗原125，153和199。另外，还有普通脑电图(electroencephalogram,EEG)、胸部床旁X线或胸部CT、腹部彩超或者CT、头颅MRI平扫+增强等检查；(3)治疗方法和疗效；(4)随访资料：通过电话及门诊复诊进行随访，随访内容包括临床表现、药物使用情况及EEG等。

1.3抗NMDAR抗体检测 患者血清及CSF免疫性脑炎相关抗体均由中国欧蒙公司检测，采用细胞间接免疫荧光法原理，以鼠或人原代培养的海马神经细胞为抗原基质，与患者待检血清(用1∶10 PBS稀释)或CSF(原液)进行抗原抗体结合反应，使用荧光素标记的羊抗人抗IgG标记NMDAR-IgG，通过荧光显微镜检测。

2 结 果

2.1临床表现 17例患者均为急性或亚急性起病，13例(76.5%)患者于发病前1～2周有非特异性前驱感染症状，其中11例有头痛(双侧颞叶或额叶中重度疼痛，搏动性，不伴有呕吐，在神经精神症状出现后即快速自行缓解)、发热(但不超过38.5 ℃)及上呼吸道感染症状(咳嗽、流涕)，2例出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻。17例患者均出现痫样抽搐发作，其中4例(23.5%)以“癫痫发作”为首发症状，13例(76.5%)于发病过程中出现。在整个病程中，癫痫发作类型多样，全面强直阵挛2例、复杂部分性发作5例、单纯部分性发作10例，其中1例出现癫痫持续状态。癫痫发作多集中于发病3周内。以“精神行为异常”为首发症状3例，表现为妄想、言语错乱、躁动、攻击、紧张。出现锥体外系症状12例，表现为口、面、舌异常动作7例，四肢不自主运动、姿势异常3例，肢体不自主震颤2例(表1)。自主神经功能障碍9例，表现为排尿困难、心动过速、口腔和呼吸道分泌物增多。14例出现不同程度的意识水平下降，其中嗜睡9例、昏睡2例、浅昏迷1例、谵妄2例。8例患者于住院期间出现各种并发症，包括医院感染性肺炎、电解质紊乱(低钠、低钾、低氯血症)、肝功能损害、泌尿系感染等。

2.2辅助检查

2.2.1血液检查结果 EB病毒、合胞病毒及肺炎支原体抗体IgM阳性的患者分别有7，2，2例，乙型肝炎病毒表面抗原阳性3例。17例患者血清免疫学指标、抗链球菌溶血素O、T-spot、甲状腺自身抗体及血液肿瘤标志物均为阴性。13例(76.5%)血液抗NMDAR抗体阳性(表1)。17例患者入院时心肝肾功能检查均正常，住院期间有5例出现电解质紊乱(低钠、低钾、低氯血症)、血丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶3倍以内升高。行PPD试验共13例，其中正常9例，弱阳性4例。

2.2.2CSF检查 17例患者行腰椎穿刺检查，15例显示CSF压力轻度升高，为(213.73±13.86)mmH2O(190～230 mmH2O)(1 mmH2O=0.0098 kPa)，2例正常。15例CSF细胞数轻度升高，为(19～89)×106L-1，平均(59.13±17.82)×106L-1，以淋巴细胞升高为主；3例CSF生化轻度异常，蛋白轻度升高，为(0.62±0.06)g/L(0.57～0.68 g/L)。13例(76.5%)CSF寡克隆区带呈阳性(相应血液寡克隆区带也呈阳性)，余4例(23.5%)呈阴性。CSF结核菌抗酸染色及细菌、隐球菌和常见病毒等病原学检查均阴性。17例均行CSF自身抗体检查，其中抗AMPA1型、抗AMPA2型、抗GABA B受体、抗LGI 1及抗CASPR2的抗体IgG均为阴性，17例(100%)CSF检查抗NMDAR抗体均为阳性(+～)(表1)。

2.2.3影像学检查 7例患者在外院行颅脑CT平扫检查未发现异常。17例患者均行头颅MRI平扫+增强检查(图1)，5例(29.4%)脑实质内出现T2WI、Flair高信号(其中1例位于左侧丘脑和海马，1例位于双侧颞叶，1例位于左侧近中颞叶及左侧邻近基底节区、左侧额叶，1例位于左侧额叶和丘脑、基底节，1例位于右侧颞叶、岛叶及邻近额叶、基底节区病灶)，余12例无明显异常发现。17例患者EEG检查表现为慢波活动增多，节律欠规整，其中3例(17.6%)伴癫痫样活动(表1)。心电图检查示9例出现窦性心动过速，8例正常。胸腹部CT及腹部彩超等检查均未发现异常肿物。

2.3治疗和随访情况 患者均给予静脉用丙种球蛋白(剂量0.4 g·kg-1·d-1×5 d)联合甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)500或1 000 mg/d静脉滴注(具体初始剂量结合患者的自身情况而定，如体质量及肝功能等)，连续静脉滴注3～5 d，每隔3～5 d剂量减半，直至甲强龙为60 mg/d，后改口服甲泼尼松龙(美卓乐，意大利辉瑞公司)40 mg，每日顿服(每2周减5 mg)，并于门诊随访。17例均予输注(后期改口服)阿昔洛韦(疗程共计3周)抗病毒治疗。对于癫痫发作频繁者，临时静脉给药(地西泮、丙戊酸钠注射液)，症状稳定后口服丙戊酸钠口服液(或缓释片)或左乙拉西坦片、奥卡西平片控制癫痫发作(疗程至少半年)。为改善锥体外系或减轻精神症状明显的患者，住院期间短期口服盐酸苯海索片和氟哌啶醇。17例患者住院时间为11～17 d(病程的第16～28 d)，出院时病情明显好转，意识正常，语言交流基本正常，无癫痫发作，不自主运动明显减少或消失。出院后180 d电话和门诊随访，患者恢复良好，无明显后遗症，回归社会，参与原先工作。

表1 17例抗NMDAR脑炎患者的临床资料Tab 1 The clinical data of 17 patients with anti-NMDAR encephalitis

A，B：头颅MRI平扫T2、Flair，示右侧颞叶、岛叶及邻近额叶、基底节区异常信号；C：增强扫描后未见强化；D，E：免疫治疗后3月复查颅脑MRI平扫T2、Flair，示病灶基本消失.图1 1例抗NMDAR脑炎患者(病例3)颅脑磁共振表现Fig 1 MR image of a patient with anti-NMDAR encephalitis

3 讨 论

抗NMDAR脑炎的临床症状复杂，起病凶险、病情危重，具有潜在致命性，如早期开展免疫治疗，预后恢复良好[4]。早识别、早治疗成为诊治该疾病的关键。早期研究认为，抗NMDAR脑炎是副肿瘤性脑炎[1-2]，且1/3以上患者合并恶性肿瘤，大部分为卵巢畸胎瘤[5]。近年来，多种病原体感染后诱发抗NMDAR脑炎的报道不断增多，特别是单纯疱疹病毒后脑炎可产生NMDAR抗体[6]。Armangue等报道，在新诊断单纯疱疹病毒性脑炎的54例患者中，14例(26%)继续发展为疱疹后脑炎，且对神经元抗原产生抗体，以抗NMDAR抗体(64%)最常见[7]。其他的病原体，如带状疱疹病毒、HIV病毒、肺炎支原体、寄生虫等感染后也可诱发抗NMDAR脑炎[8-11]，但均未见合并卵巢畸胎瘤等肿瘤。本研究17例中，11例(64.7%)发病前有呼吸道感染症状，血液检查示EB病毒、合胞病毒、肺炎支原体抗体阳性，15例(88.2%)CSF检查提示淋巴细胞性炎症改变，17例均未检出肿瘤。因此认为感染因素是抗NMDAR脑炎重要的致病因素，与文献报道一致[6-11]。其机制可能是感染后的炎症反应破坏了正常的大脑结构及免疫保护机制，触发了针对暴露在免疫系统中的神经元表面NMDA受体的异常过度免疫应答，即所谓的免疫风暴[7]。

A：脑电图表现：“→”示中至高波幅1.5～2.0 Hz锐慢样放电；“”示弥漫性中波幅3～4Hz慢波活动; B：出院后6月复查脑电图提示正常.图2 1例抗NMDAR脑炎患者(病例1)脑电图表现Fig 2 EEG fragments of a patient with anti-NMDAR encephalitis

本研究中，9例(52.9%)患者的前驱症状出现头痛，且具有明显特异性，即双侧颞叶或额叶中重度疼痛，搏动性，不伴呕吐，于明显的精神神经症状出现后自行缓解。Tominaga等报道，该类型头痛在抗NMDAR脑炎的前驱期出现，称之为“前驱性头痛”，认为是抗NMDAR脑炎患者的一种独特症状，推测头痛和抗NMDAR脑炎的机制有关，抗体激活NMDAR，触发GABA能神经元的抑制作用，最终导致皮质扩散抑制[12]。“前驱性头痛”作为抗NMDAR脑炎的早期特异性临床症状，善于识别应用，可避免诊疗延误。

本组资料中，17例抗NMDAR脑炎的CSF标本抗NMDAR抗体(抗NMDAR-IgG抗体)均阳性，确诊了临床疑似的自身免疫性脑炎，同时送检血液中NMDAR抗体13例(76.5%)阳性，表明CSF中NMDAR抗体检测的敏感性高于血清，与文献报道一致[13]，即在某些抗NMDAR脑炎患者中，仅能在CSF中检测到抗体，其机制可能涉及鞘内抗体的合成。对于免疫介导的疾病，选择合适的抗体及其检测方法至关重要。Hara等认为，IgG型抗体相对抗NMDAR脑炎具有高度特异性，可导致NMDAR水平降低[14]。IgA或IgM抗体呈非特异性生成，推荐应用抗原底物基于CBA检测抗体，提高特异度及灵敏度。因此，笔者建议：(1)抗NMDAR脑炎初步诊断时，仅检查血清抗体是不够严谨的，应纳入CSF抗体的测定。(2)存在典型临床症状综合症，但血清抗体却是阴性，或血清阳性和CSF抗体阴性同时存在，应对检测结果表示怀疑，复查是必要的，建议采用CBA方法检测抗体。

本研究中，17患者的EEG均存在异常表现，呈非特异性的慢波活动增多，高于外周血抗体阳性的比例(76.5%)及头颅MRI异常的比例(29.4%)，可认为EEG评估抗NMDAR脑炎具有较高的敏感度。Sonderen等报道了抗NMDAR脑炎患者最常见的EEG异常是弥漫性或局灶性慢波，EEG异常的敏感度达96%，高于血清抗体的阳性结果(87%)及颅脑MRI的灵敏度(33%)[15]。有学者认为，抗NMDAR抗体与NMDAR相互作用，降低谷氨酸能突触功能，细胞去极化缩短，神经元兴奋性降低，导致非特异性慢波出现[16]。因此，建议所有临床表现疑似抗NMDAR脑炎的病例均应进行EEG检查，特别是CSF抗体检查需要更多时间，而头颅MRI阳性率又比较低时，EEG评估的意义可能更大。但因其特异度低，故临床实际应用受限。

癫痫是基于临床症状诊断的，17例患者均出现临床癫痫发作，但EEG显示癫痫样电活动仅3例(17.6%)，这似乎不正常。原因可能是：致痫区高度局限性，或位于深部位置，如外侧裂周区，影响了阳性率；也可能是在复杂危重临床症状的背景下，部分异常运动障碍可能类似于癫痫发作，为避免癫痫持续状态或其他临床原因，而进行了假定治疗。所以临床工作中必须深刻认识癫痫及抗NMDAR脑炎的背景知识，才能阐明这些癫痫样运动是否起源于癫痫，更应重视EEG的动态监测。当然更重要的是要明确NMDAR与癫痫发生的潜在机制及其特定的网络参与情况，可惜相关文献报道甚少且观点存在不确定性。

抗NMDAR脑炎是公认的免疫治疗反应性疾病，启动免疫治疗是关键的。本组17例患者临床倾向免疫性脑炎的诊断后，即参照中国自身免疫性脑炎诊治专家共识，启动一线免疫治疗方案[17]，结合临床疗效及后续抗体检测报告，继续免疫治疗，做到早期规范用药。文献报道，感染因素与抗NMDAR抗体具有非常密切的潜在联系。因此，本组病例也给予阿昔洛韦抗炎治疗，阻断可能的免疫触发因素。出院后随访180 d，患者无复发，未发现后遗症，转归好。本组病例也印证了抗NMDAR脑炎是一种潜在的致命性疾病，如果在疾病的早期开始治疗，则可以完全康复。

本研究是基于单中心的回顾性研究，样本量相对少且集中，后续研究将扩大样本量，随访监测可能潜在的肿瘤，进一步验证本研究未发现的继发的畸胎瘤。为评估抗NMDAR抗体阳性是否仅是感染后抗体阳性的一种附带现象，笔者也将开展病毒性脑炎后数周患者的CSF及血液抗神经元自身抗体检测，特别关注未复发及无神经症状恶化的病例。