和肽素与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压病关系的研究

滕忠强， 林其昌

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，是高血压病(hypertension，HT)和其他心脑血管疾病的独立危险因素。OSAHS并发高血压是多因素作用的结果。近年来研究发现，精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)与非勺型高血压关系密切[1]，与其联系的AVP系统可能是引起夜间血压持续升高的一个因素。本研究利用AVP同源肽段和肽素(copeptin)作为AVP的替代物，探讨copeptin及其密切联系的AVP系统在OSAHS相关性高血压病发病中的作用。

1 对象与方法

1.1对象 收集2016年3月-2017年5月就诊的并经多导睡眠监测(polysomnography, PSG)检查确诊的OSAHS患者56例，分为单纯OSAHS组(OSAHS组)和OSAHS相关性高血压病组(OSAHS+HT组)，其中OSAHS组29例，男性25例，女性4例，年龄(59.10±12.02)岁(38～83岁)；OSAHS+HT组27例，男性23例，女性4例，年龄(60.41±10.22)岁(45～76岁)。同期入选门诊及体检中心经询问病史、测量血压及PSG检查初筛排除高血压病的非OSAHS患者(对照组)30例，男性22例，女性8例，年龄(54.83±12.45)岁(33～80岁)。

1.1.1OSAHS诊断标准 参照中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制订的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[2]。

1.1.2OSAHS相关性高血压病诊断标准 参照《中国高血压病防治指南2010》高血压病诊断标准[3]，且发现夜间睡眠中打鼾、呼吸暂停及白天嗜睡症状至少3年后出现高血压病，同时排除其他继发性高血压病。

1.1.3排除标准 排除以下；恶性肿瘤；心肌梗死、充血性心力衰竭、严重心律失常、瓣膜性心脏病等心血管疾病；甲状腺功能亢进；肾脏疾病、慢性肾功能不全；自身免疫性疾病；慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病或支气管哮喘；脑卒中或精神异常；既往诊断为OSAHS经持续气道正压通气治疗后。

1.2方法

1.2.1PSG 所有受试者均使用多导睡眠监测仪(N7000 60导，美国Rembrandt Embla公司)进行连续不少于7 h的PSG。监测当日白天不睡觉，禁止饮酒或饮用咖啡及浓茶，禁食夜宵，并停用镇静剂。记录并分析PSG相关指标：呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)、氧减指数(oxygen desaturation index，ODI)、夜间血氧饱和度低于90%时间指数(the total recorded time spent below 90% oxygen saturation，Ts90%)、最长呼吸暂停时间(the longest apnea time，LAT)、平均血氧饱和度(mean arterial oxygen saturation，MSaO2)和最低血氧饱和度(the lowest arterial oxygen saturation，LSaO2)等指标。

1.2.2测量血压 采用台式水银血压计(玉兔牌, 上海医疗器械股份有限公司医疗设备厂)分别在受试者PSG的当日睡前和次日晨起时，于安静状态下参照指南标准[3]测量血压并计算平均动脉血压(mean arterial pressure, MAP)。

平均动脉血压=2/3舒张压+1/3收缩压

1.2.3标本采集与测定 受试者于整夜PSG后的次日清晨(空腹>10 h)抽取肘静脉血5 mL，注入含EDTA-Na2的抗凝管中混匀，采血后30 min内进行离心(1 000 r/min，15 min)，取血浆置于-80 ℃冰箱保存，用人和肽素酶联免疫吸附测定试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)测定血浆copeptin水平。

2 结 果

2.1一般临床资料比较 3组在性别构成比、年龄、吸烟和饮酒比例、糖耐量异常或糖尿病、除高血压病外心脑血管疾病比例方面差别无统计学意义(P>0.05)；但3组的体质量指数(body mass index，BMI)和颈围的差别有统计学意义(P<0.01，表1)。

2.2PSG参数比较 各组PSG参数AHI，ODI，Ts90%，LAT，MSaO2及LSaO2的差别均具有统计学意义(P均<0.001)。两两比较发现，AHI，Ts90%和MSaO2在任意两组间的差别均有统计学意义(P<0.05)；ODI，LSaO2和LAT在OSAHS组与对照组、OSAHS+HT组与对照组之间的差别均具有统计学意义(P<0.05)，而在OSAHS组与OSAHS+HT组之间的差别无统计学意义(P>0.05，表2)。

表13组一般临床资料比较
Tab 1Comparison of general information in three groups subjects

一般资料对照组OSAHS组OSAHS+HT组n302927n(男/女)22/825/423/4年龄/岁54.83±12.4559.10±12.0260.41±10.22BMI/(kg·m-2)23.60±2.8724.82±2.8726.43±2.94☆#l颈围/cm37.01±1.8339.65±2.59☆41.56±2.10☆#n吸烟(%)4(13.3)5(17.2)5(18.5)n饮酒(%)6(20.0)5(17.2)6(22.2)n糖耐量异常或糖尿病(%)5(16.7)4(13.8)5(18.5)n除高血压病外心脑血管疾病(%)3(10)5(17.2)3(11.1)

BMI：体质量指数；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；HT：高血压病. 与对照组比较，☆：P<0.05； 与OSAHS组比较，#：P<0.05.

表2 3组睡眠呼吸紊乱参数比较Tab 2 Comparison of polysomnographic characteristics in three groups subjects

◇为组间方差不齐； △为非正态分布. AHI：呼吸暂停低通气指数； ODI：氧减指数； Ts90%：夜间血氧饱和度低于90%时间指数； LAT：最长呼吸暂停时间；MSaO2：平均血氧饱和度； LSaO2：最低血氧饱和度; OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；HT：高血压病. 与对照组比较，☆：P<0.05； 与OSAHS组比较，﹟：P<0.05.

2.3copeptin与MAP比较 通过协方差分析均衡BMI及颈围两项可能混杂因子，结果发现copeptin水平在3组间的差别均有统计学意义(P<0.001)，两两比较，任意两组间的差别均有统计学意义(P<0.05)；睡前平均动脉压(mean arterial pressure before sleep,MAPn)和次日晨起平均动脉压(mean arterial pressure after waking,MAPd)在3组间的差别均有统计学意义(P均<0.001)，两两比较发现，对于MAPn，OSAHS+HT组高于对照组及OSAHS组(P<0.05)；对于MAPd，OSAHS+HT组高于对照组及OSAHS组，OSAHS组也高于对照组(P均<0.05，表3)。

2.4OSAHS组和OSAHS+HT组copeptin与PSG参数及MAP相关性分析 两组在PSG参数中copeptin分别与AHI正相关性最强(r=0.608，0.802)，与MSaO2呈负相关(rs=-0.679，-0.588)；OSAHS组copeptin与MAPn及MAPd呈正相关(r=0.631，0.676)，OSAHS+HT组copeptin也与MAPn及MAPd呈正相关(r=0.756,0.808，图1)。

表33组copeptin水平和睡前及次日晨起MAP比较
Tab 3Comparison of copeptin，MAPnand MAPdin three groups subjects

指 标对照组OSAHS组OSAHS+HT组ρcopeptin/(pg·mL-1)170.57±59.68203.32±53.71☆233.11±39.05☆#MAPn/mmHg◇93.00±8.4596.59±5.04110.26±6.63☆#MAPd/mmHg94.44±7.4598.35±6.29☆117.62±5.88☆#

1 mmHg=133.3 Pa. ◇为组间方差不齐. copeptin：和肽素；MAPn：睡前平均动脉压；MAPd：晨起平均动脉压. 与对照组比较，☆：P<0.05；与OSAHS组比较，﹟：P<0.05.

1 mmHg=133.3 Pa. copeptin：和肽素； AHI：呼吸暂停低通气指数；MSaO2：平均血氧饱和度； MAPn：睡前平均动脉压；MAPd：次日晨起平均动脉压. r1、rs1：OSAHS组；r2、rs2：OSAHS+HT组. A～D分别为：copeptin与AHI，MSaO2， MAPn及MAPd的相关性分析.图1 OSAHS组和OSAHS+HT组copeptin与AHI，MSaO2，MAPn及MAPd的相关性分析Fig 1 Correlation analysis of copeptin and AHI, copeptin and MSaO2,copeptin and MAPn,copeptin and MAPd in group OSAHS and group OSAHS+HT

2.5对copeptin多元逐步线性回归分析 以血浆copeptin为因变量，将表2和表3中的所有指标作为自变量进行逐步多元回归分析，进入方程的依次为AHI，MAPn及ODI，其标准化回归系数分别为0.382，0.299，0.284，结果显示AHI对copeptin的影响最大(表4)。回归方程为：

copeptin=5.506+0.939×AHI+1.426×MAPn+0.849×ODI(F=31.604，P<0.001)

表4血浆copeptin影响因素的多元逐步回归分析
Tab 4Multi-linear regression analysis of influencing factors of plasma copeptin

因变量自变量回归系数标准误标准化回归系数t值P值copeptin常数项5.50642.657-0.1290.898AHI0.9390.2290.3823.4370.001MAPn1.4260.4650.2993.0630.003ODI0.8490.3270.2842.5930.012

AHI：呼吸暂停低通气指数；MAPn：睡前平均动脉压；ODI：氧减指数.

3 讨 论

OSAHS是近几十年倍受关注的睡眠呼吸障碍性疾病，被认为是一种全身性疾病[4]。由于长期间歇性低氧和睡眠节律的紊乱，OSAHS患者可引发多系统并发症，最突出的是包括高血压病在内的心脑血管疾病及代谢紊乱疾病。国外研究数据表明，OSAHS是心血管疾病的独立危险因素，尤其是与高血压病的发生发展联系紧密[5]。本研究发现，OSAHS患者睡眠期间血压发生异常改变，睡前和晨起平均动脉压在对照组、OSAHS组、OSAHS+HT组3组间的差别均有统计学意义(P<0.001)，两两比较显示，即使单纯OSAHS组，睡前和晨起平均动脉压水平也均高于对照组，并以晨起平均动脉压差异为著(P<0.05)。

目前有关OSAHS并发高血压病的机制仍未完全阐明，越来越多的临床和动物实验表明其病理生理可能涉及氧化应激、血管内皮功能障碍和炎症反应等多种机制，OSAHS患者夜间频繁应激反应所致的神经内分泌系统调节改变有别于其他模式，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神经-肾上腺髓质系统、下丘脑-垂体-肾上腺素轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)和AVP系统等多系统功能激活和调节紊乱。在AVP系统的激素级联机制中，AVP和copeptin是具有重要临床意义的两种神经激素，二者共同组成精氨酸加压素原(arginine vasopressin precursor,pro-AVP)。近年来，copeptin在心脑血管疾病和危重症早期诊断和预后判断的相关研究中取得一定进展，被认为是一种重要的临床疾病预测因子[6]。本研究显示，在均衡BMI及颈围等混杂因子后，copeptin在3组间的差别有统计学意义(P<0.001)，单纯OSAHS及OSAHS+HT患者的copeptin水平均高于对照组(P<0.05)，说明OSAHS患者无论是否并发高血压病，其copeptin水平均已出现变化。对OSAHS组、OSAHS+HT组copeptin水平与PSG参数的相关性分析显示，两组的copeptin与AHI，ODI，Ts90%及LAT均呈正相关，与MSaO2呈负相关，提示copeptin与OSAHS存在着内在联系。Cinarka等证实，copeptin是重度OSAHS的潜在标记，在鉴别重度OSAHS患者发生严重心血管并发症时具有较高的敏感性[7]。

临床实践中，由于AVP水平被严重低估[8]，其同源肽段copeptin可作为直接测定AVP浓度的生物学替代物，反映机体在不同生理和病理条件下AVP水平的变化[9]。目前大多数研究认为，高血压病发病早期就已出现AVP神经元的功能失调[10]。Uzun等研究发现，高水平copeptin可成为非勺型高血压的一项预测指标，非勺型高血压患者copeptin水平明显高于勺型高血压患者，且与夜间收缩压和舒张压的值存在明显正相关[1]，表明AVP系统激活可能是引起夜间血压持续升高的一个因素。OSAHS相关高血压病患者睡眠期间往往出现非勺型的血压异常[11]。本研究发现，OSAHS患者无论有无高血压病，copeptin水平均与MAPn及MAPd呈正相关，且并发高血压病的患者的copeptin水平较单纯OSAHS患者更高，提示与copeptin密切相关的AVP系统激活异常可能参与了OSAHS血压升高的病理过程。对copeptin多元逐步线性回归分析显示，AHI，MAPn及ODI均是OSAHS患者血浆copeptin水平的影响因素，其中AHI对copeptin的影响最大，进一步说明影响copeptin水平的因素并不单一，而是多个因素共同作用的结果。OSAHS患者夜间发生的慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)和反复觉醒增加了交感神经活性和氧化应激，二者促进机体AVP的释放，激活的AVP系统同时与HPA轴、RAAS以及血管内皮损伤等机制紧密联系，引起独特的神经内分泌改变，共同促进OSAHS的血压升高[12-15]。

综上所述，OSAHS和OSAHS相关性高血压病患者存在AVP系统功能异常，copeptin可能参与了OSAHS并发高血压病的发生发展过程。不足的是本研究为单中心、小样本量研究，copeptin对OSAHS和OSAHS相关性高血压病的具体作用机制有待今后进一步深入研究。