针刺改善胰岛素抵抗切入点—脂联素与胰岛素抵抗及相关疾病关系探讨

陈 蕾 叶金甜 李 强 雷胜龙 陈雪平

湖北省荆门市第二人民医院康复医学科(湖北 荆门 448000)

近年来，随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，我国糖尿病的患病率增高，并以2型糖尿病患者为主,发病人群日趋年轻化，其并发症给社会和患者身心及家庭带来沉重负担[1]。全国糖尿病流行病学调查显示，近10年来糖尿病粗患病率有上升倾向，男性高于女性，城市高于农村，糖尿病防治任务依然严峻[2]。目前，2型糖尿病是全世界一个重大的公共卫生问题，其危害主要为并发症，如大血管病变和微血管病变。随着糖尿病患病率的逐年增高，如何能早期预测并更好地治疗糖尿病成为当前糖尿病治疗研究的热点。

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和胰岛β 细胞功能减退是糖尿病发病的两个主要环节，但其机制尚未阐明。炎症在IR和胰岛β 细胞损伤的发生、发展中起着重要的作用，是胰岛素抵抗的触发因素和基本病理生理机制。其中一种细胞因子脂联素(Adiponectin,ADPN)被发现以来就对IR及相关疾病的防治起到了积极作用，现报道如下。

1 ADPN的发现及其分子结构

早在1995年，Scherer等学者在动物实验中发现了不同类型的脂肪，并且首次从小鼠胚胎成纤维细胞中分离出一种脂肪细胞补体蛋白系统，这种脂肪分泌的物质与肥胖、心脑血管疾、糖尿病等关系密切，直到1999年才被Arita命名为ADPN[3]。随后的临床实验中，ADPN基因在人类中被分离出来，进而在人类血清中又被提纯出相关基因编码蛋白[4,5]。ADPN是一种主要由脂肪细胞分泌一种可溶性胶原蛋白的肽类，共包含244个氨基酸残基，构成羧基端球形结构域、胶原样纤维结构域以及氨基端信号序列三部分，总分子量为30KD，而在血清中，脂联素以三聚体、六聚体和寡聚复合体三种形式存在[6]。

ADPN有两个亚型：ADPNR1和ADPNR2，其中人的ADPN受体基因分别位于染色体1p36.13～ q41 和12p13.31，该基因位于染色体3q27上，全基因扫描显示该区域存在2型糖尿病易感位点,而目前研究发现，ADPN具有增强胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用，并且ADPN在人体血浆中含量丰富。

2 ADPN的生物学功能

ADPN是众多细胞因子家族中唯一与肥胖成负相关的因子，有降低血脂、血糖，改善胰岛素抵抗，保护心脑血管的作用，这与其高分子量单位细胞活性分不开。这些作用是通过ADPN与ADPNR1及ADPNR2结合，从而激活AMPK及NF-KB途径而发挥生物学效应的。首先，ADPN可以调节血脂含量。血清中的ADPN与甘油三脂含量、低密度脂蛋白含量成反比，就是说ADPN可以通过AMPK信号通路调节骨骼肌蛋白质酶和低密度脂蛋白的蛋白质酶的表达，对脂肪的代谢，降低异位脂质在骨骼肌中的含量，减少游离脂肪酸的产生，降低肝脏的合成压力和血清中的含量[7]。其次，ADPN可以改善胰岛素抵抗，增强组织器官对胰岛素的敏感性。肥胖患者和糖尿病患者血清中的ADPN含量下降，高水平的ADPN可促进脂肪酸向脂肪细胞聚集，减少肝脏和骨骼肌的异位脂质沉积，从而增强机体对胰岛素的敏感性，研究发现ADPN的下降参与了肥胖和2型糖尿病的发生和发展[8]。并且ADPN可以抑制低血糖下胰岛素分泌和促进高血糖环境下的胰岛素分泌，起到了对胰岛β细胞的保护作用。再次，ADPN具有肝脏保护作用，可以减轻脂肪在肝脏的聚集，防治脂肪肝的形成与发展，通过反向研究发现，高脂肪肝的大鼠血清中ADPN含量极低，加重了肝脏脂变和炎症纤维化的发展[9]。另外，具有保护血管、抗炎、抗动脉硬化作用，这与ADPN参与多种细胞信号传导和介入阻断炎性介质信号转导,促进脂肪酸氧化、降低炎性反应和氧化应激水平关系密切[10]。

3 ADPN与IR相关疾病防治

3.1ADPN与肥胖综合征、高血压、动脉粥样硬化 高血压、肥胖、动脉粥样硬化与现代高脂、高盐低运动的不良生活方式密切相关，研究发现肥胖患者血清中ADPN含量显著降低，而且临床研究证明，原发性高血压患者者血清中ADPN水平显著降低，有学者临床对比研究33例高血压患者和健康志愿者33例，通过检测血清ADPN水平，结果表明，与正常对照组相比，高血压组血清ADPN水平显著降低，且1级高血压患者与2级高血压患者血清ADPN比较明显[11]。说明患者血清脂联素水平明显降低，血压越高脂联素水平越低。ADPN水平与血压负相关的关系可能是调节血管内皮细胞、血管紧张素转化酶抑制、交感神经系统等有关。

动脉粥样硬化与体内脂质含量和代谢水平相关，是一种常见的血管疾病，是脑梗死、冠心病的病理基础，后果可以导致供血器官和组织缺血、缺氧，发生器质损害，引发严重的临床症状。近年来研究ADPN与动脉粥样硬化的关系发现，其具有抗动脉粥样硬化的作用，可能与其抗炎作用有关，并且其机制不断被阐明，主要包括ADPN可以抑制炎性介质在血管内皮细胞上粘附，抑制异常测血小板聚集、抑制炎性细胞的转化等[12]。临床研究证实，血浆ADPN浓度在抗动脉粥样硬化、心脏保护中发挥重要作用，高浓度ADPN可以显著降低主要心血管事件发生[13]。

3.2脂联素与糖尿病及其并发症 大量研研究表明，ADPN与IR和糖尿病及其并发症的发生发展关系密切。临床试验证明，2型糖尿病患者血浆ADPN的含量较正常人要显著低下，并且2型糖尿病患者ADPN的mRNA的表达水平较正常人显著低下，而且在动物实验中也证明了基因敲除ASPN受体会导致血糖浓度显著升高，发生IR，反向研究注射ADPN后可曾敏胰岛素，降低2型糖尿病的发生[14,15]。

血清中ADPN的浓度与血糖、糖尿病、糖尿病肾病关系密切，对早期糖尿病肾病尿蛋白成负相关，这与血管内皮细胞损害有关，所以ADPN可以作为糖尿病肾病患者血管内皮功能损伤的评测[16]。

4 针灸与ADPN

临床和实验研究已经证明，针刺能够降低空腹血糖和空腹胰岛素，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，具有良好的疗效[17,18]。在以往的针灸治疗IR研究中发现,当机体缺乏ADPN时会出现IR,且发生IR后ADPN会直线下降,针灸可以提高血浆中ADPN的含量来改善IR状态[19]。但是在针灸治疗消瘦的IR大鼠时反而发现大鼠肾周脂肪组织较正常组明显减少，甚至有几只大鼠肾周脂肪缺如，并且并不会引起ADPN升高反而降低，但是却使胰岛素敏感指数上升，这说明对于消瘦IR大鼠胰岛素敏感指数与ADPN含量并不成正比[20]。所以可以认为ADPN会在肥胖IR大鼠中含量降低，并且随着病情改善会逐渐升高，所以引导我们以研究肥胖IR大鼠模型为对象，来探索ANPN与IR的关系。

在作用机制研究上，有学者认为，针刺和优降糖均具有降血糖、增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗的作用，针刺对ADPN 的调节很可能是针刺治疗2 型糖尿病改善胰岛素抵抗的作用机制之一[21]。深入研究发现针刺却只明显上调了ADPNR2基因和蛋白的表达，对ADPNR1基因的调节不明显，可见ADPNR2基因在针刺调节高脂饮食诱导的主动脉ADPN信号的传递中发挥了主要作用，针刺很可能通过上调ADPNR2基因介导的相关途径发挥了保护血管的作用，因此，对ADPN信号的调节很可能是针刺发挥保护血管作用的重要机制之一[22]。

笔者以往的研究工作表明,“标本配穴”针法可以改善高脂诱导肥胖IR大鼠股四头肌线粒体生物结构，提高线粒体合成ATP的效率，降低血脂含量来改善IR状态，另一方面可以提高调节糖尿病大鼠肝脏GLUT4基因表达，影响胰岛素信号转导通路从而改善糖尿病胰岛素抵抗，改善SOD、MDA的含量防止糖尿病并发症[23-25]。这可能与其增加了血浆ADPN的含量，增强了细胞信号调节有关。

5 总结和展望

ADPN作为一种脂肪细胞分泌的细胞因子，在血液中含量丰富，具有抗炎、调节血糖血脂、抗动脉粥样硬化、改善IR等作用。目前对其结构、生物效应信号通路的研究不断深入，但仍有许多方面没有阐明。中医针灸以整体观为原则，治未病为指导思想，在今后的针灸科研可以以此为切入点开展较为深入的研究，阐明更多的机制，为针灸防治IR及相关疾病临床治疗提供丰富的理论基础。