混合磨玻璃结节肺腺癌CT表现与病理对照研究

周丽芬，李小虎，张 为，张佐阳，刘 斌，赵 韧

近年来随着胸部低剂量CT体检的广泛应用，越来越多的肺部孤立性结节被发现。肺内结节分为实性结节与亚实性结节(subsolid nodule，SSN)，后者又分为纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule，pGGN)和混合磨玻璃结节(mixed ground-glass nodule，mGGN)。不同病理类型结节临床治疗方案的选择及预后相差较大[1-2]，实性成分大小对肿瘤的恶性等级及预后有较高的预测价值[3-4]。关于实性结节、亚实性结节及pGGN的文献报道较多，对单纯的mGGN内实性成分特点的研究较少，该文旨在研究mGGN的CT征象，尤其是其内实性成分的特点与病理分型间的关系。

1 材料与方法

1.1病例资料回顾分析安徽医科大学第一附属医院2015年12月～2018年1月CT表现为混合磨玻璃结节且病理证实为腺癌的105位患者资料，共计111个mGGN结节，其中原位腺癌15个，微浸润腺癌23个，浸润性腺癌73个。男40例(其中1例两枚结节)，女65例(其中5例各两枚结节)，年龄33～82(58.23±10.16)岁。纳入标准：① CT表现为mGGN，病灶最大径≤3 cm；② CT检查前未进行抗肿瘤治疗。

1.2检查方法采用GE LightSpeed VCT、GE Discovery CT750进行全肺扫描，所有患者取仰卧位，双臂上举，头先进，扫描范围自胸廓入口至后肋膈角，扫描时嘱患者深吸气后屏气扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流自动(范围20～400 mA)，噪声指数11，层厚5.0 mm。重建层厚1.25 mm，螺距1.375。

1.3图像分析图像传送至PACS后，经多平面重建(multiple plane reconstruction，MPR)、最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)及最小密度投影(minimum intensity projection，MinIP)等多种方法观察病灶，由两名主治以上职称的影像诊断医师分别对CT图像进行盲法读片，意见不同时经讨论后达成一致。测量结节内实性成分CT值时尽可能避开血管、支气管。观察指标有：① 结节整体特征包括：病灶位置、平均大小、形态、边缘特征、内部特征、血管特征(血管穿过与血管改变，其中血管改变含血管扭曲、增粗、聚集)；② 实性成分特征包括：实性成分的个数、形态、位置、边缘特征、实性成分与磨玻璃影间的分界、平均实性大小、实性成分占比(平均实性大小/结节平均大小)、实性成分平均CT值(测量各断面标准肺窗实性成分内不同感兴趣区的CT值，取其平均值)。结节平均大小及平均实性大小取病灶在横断面、冠状面及矢状面最大径的平均值。

1.4病理诊断所有标本取材后均经HE染色，部分加行免疫组化检查，由两名经验丰富的病理诊断医师讨论后确定。按照2015版WHO肺肿瘤分类标准[5]进行病理诊断。原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)定义为≤3 cm范围的肿瘤细胞沿肺泡结构单纯附壁式生长。微浸润癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)指以附壁式结构生长为主伴有5 mm范围内浸润灶的腺癌(≤3 cm)，含有多个浸润灶时以直径最大者为准。浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)包含有附壁式、乳头状、微乳头样、腺泡样和实性生长多种生长方式，同时有至少一个浸润灶范围超过5 mm。

1.5统计学处理运用SPSS 17.0软件进行统计分析。定性资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；定量资料满足正态分布及方差齐性采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验，方差不齐或不满足正态分布采用Kruskal-Wallis H检验，进一步组间两两比较采用Mann-Whitney U检验，同时经Bonfferoni法校正。以病理结果是否为IAC进行ROC分析。设AIS为病理等级1，MIA为等级2，IAC为等级3，采用Spearman秩相关检验分析结节平均大小、平均实性大小、实性占比、平均实性CT值与病理类型的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1mGGN临床资料特征111个结节中，AIS、MIA、IAC分别为15、23、73个，其中女性各12、15、43个，平均年龄各为(53.33±7.79)、(58.96±11.13)、(59.01±10.10)岁。三组肺叶分布分别为右上9、7、27个，右中2、2、6个，右下3、5、13个，左上0、4、17个，左下1、5、10个。性别、病灶位置在各组内均以女性及右肺上叶多见，但性别、年龄及病灶部位在三组间差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2mGGN整体CT征象分析毛刺征、空泡征、瘤肺界面光滑在三组间差异无统计学意义(P>0.05)，病灶形态、分叶征、空气支气管征、瘤肺界面毛糙与模糊、胸膜凹陷征及血管特征在AIS、MIA、IAC组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、图1～4。

2.3mGGN内实性成分的CT征象分析实性位置、边缘清楚与模糊在三组间差异无统计学意义(P>0.05)；实性个数、形态、毛刺征、分叶征、平均实性大小、实性占比、实性平均CT值具有统计学意义(P<0.05)，见表2、图1～4。

2.4mGGN定量参数分析及等级相关分析结节总体平均大小在3组间差异有统计学意义，进一步两两比较显示任两组间均有统计学意义。平均实性大小、实性占比及平均实性CT值在AIS与MIA组间差异无统计学意义，在AIS与IAC、MIA与IAC组间差异有统计学意义。见表3。Spearman秩相关显示病灶平均大小(rs=0.535，P<0.001)、平均实性大小(rs=0.544，P<0.001)、实性占比(rs=0.274，P=0.004)、平均CT值(rs=0.587，P<0.001)均与病理类型呈正相关关系(P<0.05)。

图1 女性，48岁，右上肺AIS CT及病理图像

A、B：右上肺mGGN，呈类圆形，可见浅分叶，边界模糊，有血管穿过，其内见单个点状偏心实性成分。结节平均大小10.23 mm，实性成分平均大小3.87 mm，实性成分占比37.82%，实性成分平均CT值-316.06 HU；C：病理显示为原位腺癌，肿瘤细胞沿肺泡壁贴壁生长，间质内未见肿瘤细胞(HE ×200)

图2 女性，33岁，右上肺MIA CT及病理图像

A、 B：右上肺mGGN，呈类圆形，边缘可见浅分叶及毛刺影，边界清楚毛糙，可见胸膜凹陷征。其内实性成分呈中心性条块状，边缘见毛刺。结节平均大小13.18 mm，实性成分平均大小4.80 mm，实性占比36.41%，实性成分平均CT值12.59 HU；C：手术病理为微浸润腺癌，肿瘤间质增生，并可见腺泡状肿瘤细胞浸润，深度约1 mm(HE×200)

图3 男性，44岁，右上肺MIA CT及病理图像

A、B：右上肺mGGN，呈类圆形，边缘可见毛刺影，边界清楚毛糙，其内见空气支气管征，血管聚集增粗。其内实性成分呈多发点状聚集融合趋势。结节平均大小16.43 mm，实性成分平均大小4.41 mm，实性占比26.86%，实性成分平均CT值-207.28 HU；C：手术病理为微浸润腺癌，肿瘤间质增生(HE×200)

图4 女性49岁，右上肺IAC CT及病理图像

A、B：右上肺mGGN，形态不规则，边缘见毛刺征及胸膜凹陷征，边界毛糙，其内见空气支气管征，肿瘤血供丰富。其内实性成分呈多发条块状，边缘见毛刺影，与磨玻璃边界清楚。结节平均大小28.69 mm，实性成分平均大小18.99 mm，实性占比66.19%，实性成分平均CT值45.61 HU；C：手术病理示浸润性腺癌，肿瘤细胞以贴壁生长为主，肺泡腔内散在脱落的肿瘤细胞；肿瘤间质纤维化，并可见较多肿瘤细胞呈浸润性生长(HE×200)

表1 不同性质mGGN的CT整体征象比较

2.5mGGNAIS+MIA组与IAC组对比分析mGGN平均实性大小、实性占比及平均实性CT值在AIS与MIA组间差异无统计学意义，重新分组为AIS+MIA组与IAC组，对比分析并绘制ROC曲线，同时计算曲线下面积(area under curve，AUC)。结果见表4、图5。

表2 不同性质mGGN实性成分CT征象比较

3 讨论

2015版WHO肺肿瘤组织学分类[5]中将肺腺癌分为浸润前病变、MIA、IAC，浸润前病变又包括非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(AIS)。上述病理类型腺癌的临床处理方式及预后与其内浸润灶的范围密切相关[3-4]。本研究显示，mGGN的病理类型是多样化的，mGGN不仅可以是浸润性腺癌，还可以为原位癌(15/111， 13.51%)，鉴于不同病理类型结节的治疗术式及转归不同，术前CT如何辨别mGGN及其内实性成分，对临床诊治有着重大作用。

表3 不同性质mGGN定量资料分析

与AIS组比较：###P<0.001；与MIA组比较：***P<0.001

表4 mGGN为IAC的ROC分析结果

图5 mGGN为IAC结节大小、实性成份大小、占比及平均CT值相应的ROC曲线

本研究中各组内女性均多于男性(12/3、15/8、43/30)，病灶部位均以右肺上叶多见，各组平均年龄逐渐上升，但是在三组中性别、年龄及部位差异均无统计学意义。笔者推测术前不能根据患者的性别、年龄或发病部位来区别mGGN的病理类型。浸润性癌相比原位癌及微浸润癌其CT征象有一定特征性：浸润性腺癌内实性成分居多，浸润范围大，病灶整体密度较高，与周围正常肺组织对比清楚，因其生物学行为更活跃，生长浸润不均，故表现为分叶、不规则及毛糙的边缘，内部可见空气支气管征，并常侵犯胸膜；而原位癌及微浸润癌内以磨玻璃成分居多，密度较淡，与正常肺组织间缺少过渡，边界较模糊，恶性度相对较低各方向生长速度大致相当表现为圆形或椭圆形，较少累及胸膜，上述发现与国内学者研究[6-7]结果基本一致，即CT恶性征象越多结节为浸润性腺癌的可能性越大。但笔者本组的研究中发现恶性征象的毛刺征、空泡征在3组间差异无统计学意义，与先前发表的研究[6-7]不完全一致，推测可能与本组研究原位癌及微浸润癌组病例数较少有关。

实性成分是mGGN重要的特征之一，本研究显示，IAC的实性成分常以多个、条块状聚集的形式出现，AIS与MIA则多为单个点状的密度增高影，因此推测病灶从原位癌、微浸润癌到浸润性腺癌发生发展的病理过程中，实性成分是从无到有、由少及多渐进发展的。

该研究结果与曹捍波 等[3]分析99例mGGN的CT影像学特征发现基本一致，但其研究结果显示IAC的实性成分位置常为偏心性，AIS多为中心性，而本研究中显示实性成分的位置在三组间差异无统计学意义，这或许与分组标准、医师个人认知判断不同有关。本研究中进一步显示IAC的实性成分边缘分叶征、毛刺征多见，分析可能的原因有：IAC浸润级别高，实性成分多而大，有类似于实性结节的生长特性，边缘生长不一，分叶及毛刺较易观察，而AIS及MIA的实性成分一般较小，且以点状形式为主，薄层CT显示边缘特征不明显。在对实性成分与磨玻璃成分间的分界进行分析时发现，分界清楚/模糊在三组间差异无统计学意义，这与范丽 等[8]研究发现基本一致，因此临床中不能以此征象作为鉴别mGGN侵袭性的标准。

近年来国内外有较多学者应用定量测量的方法对磨玻璃结节进行分析[9-15]，但是由于目前没有统一的标准用于计量实性成分，因此计量方式多样、结果不尽相同。多数结果[9-12]显示结节越大、其内实性成分越多，结节为IAC的可能性越大。本研究显示结节的CT定量参数平均总大小、平均实性大小、实性占比及实性成分平均CT值在浸润组与原位组、微浸润组差异均有统计学意义。Spearman相关分析显示各CT定量参数与病理类型呈正相关关系，表明根据CT图像的定量测量一定程度上可以预测其病理类型。ROC分析当实性成分占比≥47%或结节整体大小≥16.54 mm或实性成分≥4.83 mm或实性成分平均CT值≥-39.66 HU时提示病灶为IAC可能。这其中实性成分界值4.83 mm与病理诊断标准中实性成分>5 mm即为IAC的标准近似。研究显示mGGN实性成分的大小在AIS与MIA组差异无统计学意义，AIS与MIA的区别显微镜下仅为有无5 mm范围内浸润灶，而在CT图像上小于5 mm病灶的显示与肺组织充气状态、扫描方式或医师肉眼视力等均有关，因此针对表现为mGGN的AIS与MIA鉴别有待进一步研究。

实性成分的CT值即反映了实性成分的密度，由于实性成分的大小、数量、聚集程度不一，CT值测量的差异较大，且目前亦无统一的测量标准，笔者考虑此点后选取各断面实性成分内不同感兴趣区CT值的平均值进行分析，同时测量时尽量避开血管支气管。经研究发现，实性成分平均CT值与病理类型呈正相关关系，rs为0.587，当mGGN实性成分平均CT值≥-39.66 HU时高度怀疑结节为IAC。近年来较多研究证实[9,12,14-15]，随着实性成分平均CT值的增高，结节为IAC的可能越大。李琼 等[15]研究表明三维平均CT值在浸润前组和MIA组间差异无统计学意义，在浸润前组、MIA组与IAC组间差异有统计学意义，但平均CT值界值为-486 HU(敏感度83.1%，特异度77.3%)，与本研究的-39.66 HU有一定差异，分析可能的原因为：本组研究中仅包含mGGN，pGGN未入组；或者与计量方法不同有关，其平均CT值为软件自动生成的结节整体平均CT值，而本研究CT值为实性成分的平均CT值，因此界值会高于其结果。

本研究存在下述不足：① 回顾性研究，可能存在病例资料的选择性偏倚；② 所有测量值均为人工测量所得，可能存在测量误差；③ 限于样本量有限、观察指标较多，难以对浸润性腺癌进行多因素回归分析，这将在今后的研究中逐步完善。