肾病综合征住院患者免疫抑制状态下重症肺炎及其相关因素的临床研究

彭 丽，兰 雷，姜 俊，费芸芸，周晓婉，任 伟

肾病综合征(nephrotic syndrom,NS)是临床常见的慢性肾脏病，常常伴有水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症，易合并各种感染，且需要长期使用糖皮质激素(简称激素，glucocorticoid,GCs)及免疫抑制剂(immunosuppressant,IMs)治疗，更容易受到病原菌的侵袭而发生感染，特别是呼吸道感染的发生率相对较高[1]。更有少数患者出现肺部的特殊病原体感染，卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia,PCP)、巨细胞病毒肺炎等，常常导致重症肺炎，病情进展迅速，严重时可危及生命，此类患者的肺部感染需引起临床高度重视。目前国内外儿童NS合并感染的报道较多，但成人NS合并感染的报道较少，该文回顾性分析NS患者应用GCs及IMs治疗后出现肺部感染患者的临床资料，探讨其重症肺炎的危险因素，为临床防治重症肺炎提供一定的理论依据。

1 材料与方法

1.1病例资料收集安徽省立医院南区肾脏内科2015年1月1日～2017年12月31日诊断NS使用GCs及IMs治疗后继发肺部感染96例住院患者的临床资料。排除标准：① 年龄<18岁；② 既往合并慢性肺部基础疾病；③ 肾移植术后患者；④ 既往合并血液病或骨髓移植术后；⑤ 合并有恶性肿瘤或免疫缺陷疾病。

1.2诊断标准肺炎诊断标准参考：中华医学会呼吸病学分会2012年拟定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[2]。重症肺炎：根据2009年美国感染病学会/美国胸科协会(Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society,IDSA/ATS)标准上进行的简化标准[3]。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，采用简化肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease,MDRD)公式：eGFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×血肌酐(serum creatinine, Scr)mg/dl-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(女性)。

1.3研究方法收集患者入院时的临床资料，包括性别、年龄、治疗方式(单用GCs或GCs联合IMs)、GCs起始剂量(甲泼尼龙mg/d)、感染时GCs剂量(甲泼尼龙mg/d)、GCs及IMs的治疗时间(月)、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、白蛋白(albumin,ALB)、eGFR、球蛋白、血红蛋白(hemoglobin,HGB)、白细胞(white blood cell,WBC)总数、中性粒细胞(neutrophils,NEUT)绝对值、淋巴细胞(lymphocyte,LYMPH)绝对值。根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐GCs及IMs使用的治疗剂量及疗程[4]。所有患者均进行痰细菌或真菌培养加药物敏感试验、胸部CT检查。根据肺部感染的严重程度分为轻症肺炎及重症肺炎两组，比较两组间相关指标之间的差异。

2 结果

2.1一般临床资料本组96例患者中女33例(34.4%)，男66例(65.6%)；年龄18～88(50.82±19.28)岁；病理类型包括膜性肾病41例，系膜增生性肾小球肾炎4例，IgA肾病12例，局灶节段性肾小球硬化3例，微小病变型肾病1例，过敏性紫癜性肾炎7例，其余病理类型不详。治疗方式上单用GCs治疗31例(32.3%)，GCs联合IMs治疗65例(67.7%)，其中IMs包括环磷酰胺、雷公藤多苷、来氟米特、吗替麦考酚酯、他克莫司。其余临床特征指标见表1。22例(22.9%)重症肺炎患者单用GCs治疗5例(22.7%), GCs联合IMs治疗17例(77.3%); 16例(72.7%)在GCs使用3个月内发生感染，所有患者发生重症肺炎的GCs使用平均时间为(2.77±1.07)月。

2.2轻症肺炎与重症肺炎患者一般资料比较重症肺炎组患者感染时的GCs剂量以及血肌酐、尿素氮水平明显高于轻症肺炎组，差异有统计学意义(P<0.05)。而轻症肺炎组GCs和IMs的使用时间和血淋巴细胞计数明显高于重症肺炎组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3重症肺炎的危险因素以是否重症肺炎为因变量，以其他临床因素作为协变量进行单因素Logistic回归分析。研究结果显示：感染时GCs剂量可能是NS患者重症肺炎发生的危险因素，而GCs治疗时间、IMs治疗时间和血淋巴细胞计数可能是重症肺炎发生的保护性因素。纳入感染时GCs剂量、GCs治疗时间、IMs的治疗时间及淋巴细胞计数进行多因素Logistic回归分析，研究结果显示：仅淋巴细胞计数(OR0.293, 95%CI0.088～0.974,P=0.045)是NS免疫抑制状态下发生重症肺炎的保护因素，见表2。进一步将淋巴细胞计数进行分组，探讨淋巴细胞计数与NS免疫抑制状态下发生重症肺炎的关系，见表3。研究结果显示:连续性变量淋巴细胞计数可能是重症肺炎的保护性因素，且二分类及三分类变量的淋巴细胞计数仍然可能是重症肺炎的保护性因素。进一步采用AUROC及拟合度检验对淋巴细胞计数预测NS患者免疫抑制状态下发生重症肺炎的价值进行评估，研究结果显示：AUROC达到0.779(95%CI0.666～0.893,P<0.001)，见图1，淋巴细胞计数预测NS住院患者免疫抑制状态下重症肺炎的分辨率较高，淋巴细胞计数预测NS住院患者免疫抑制状态下重症肺炎的截断点为0.80×109/L(OR0.117, 95%CI0.666～0.893,P<0.001)，即淋巴细胞计数≤0.80×109/L患者重症肺炎的发病风险是淋巴细胞计数>0.80×109/L患者的8.55(1/0.117)倍，敏感度达到73%，特异度达到77.3%；Hosmer-Lemeshow拟合度检验P值为0.645，淋巴细胞计数预测NS住院患者免疫抑制状态下重症肺炎的校准度也较高。

表1 轻症肺炎组与重症肺炎组患者的一般临床资料

表2 影响NS重症肺炎发病的多因素Logistic回归分析

表3 淋巴细胞计数与重症肺炎的关系

图1 淋巴细胞计数预测免疫抑制状态下重症肺炎的ROC曲线分析

3 讨论

NS患者常常会出现感染等并发症，而感染又会导致治疗效果下降，病情迁延反复，重症患者甚至会出现死亡[5]。在NS并发的各种感染中，肺部感染是最为常见的一种，既往研究[6-7]显示，在感染病例中41.2%的患者均属于肺部感染。随着GCs及IMs广泛应用于慢性肾小球疾病中，感染性疾病逐渐增加，肾脏科医师应重视与其相关的感染尤其是肺部感染等并发症。

GCs会导致机体免疫功能受损，GCs剂量越大，感染风险越高，大剂量使用GCs是导致重症肺部感染的高风险因素[8]。既往一系列研究[8-12]表明，GCs及IMs治疗的2～4月是重症肺炎发生的高危时期，本研究中重症肺炎组患者在感染前3个月GCs累积剂量更多，平均每月病程GCs负荷量更高，22例重症肺炎患者中，有16例(72.7%)在GCs或GCs联合IMs治疗的3个月内发生感染，所有患者发生重症肺炎的GCs使用平均时间为(2.77±1.07)个月。因此，在NS患者的随访过程中，免疫抑制治疗3个月左右应做好肺部感染的预防及诊治工作，加强监测，减少威胁生命的重症肺炎的发生。本研究中治疗方式上单用GCs与其联合IMs的使用对肺炎的严重程度的分析无统计学意义，考虑一方面可能与样本量少有关，另一方面，部分NS患者在加用IMs的同时会将GCs的剂量及治疗时间相应减少或缩短，GCs使用剂量及时间的调整可能会降低其感染的发生风险，但对于联合应用是否会导致重症肺炎的发生风险增加尚需临床多中心的进一步研究。

从细胞免疫来看，胸腺中的CD4+及CD8+双阳性T淋巴细胞对GCs高度敏感，易受其影响引起凋亡；同时GCs也会通过改变循环中T淋巴细胞的黏附分子影响其再分布，使循环中T淋巴细胞数目减少。本研究显示外周血淋巴细胞计数减少是NS患者GCs及IMs治疗过程中发生重症肺炎的独立危险因素，根据淋巴细胞计数预测重症肺炎的AUROC达到0.779，淋巴细胞计数截断点为0.80×109/L，其敏感度达到73%，特异度达到77.3%，具有较高的临床使用价值，淋巴细胞计数越低，其发生重症肺炎的风险越高。既往研究表明，重症肺炎患者外周血淋巴细胞总数偏低,其中CD4+淋巴细胞计数明显减低，CD4+/CD8+比值降低[8]，外周血CD4+T淋巴细胞计数<200个/mm3时PCP感染的危险性明显增加[13]。根据以上研究结果，淋巴细胞计数下降增加GCs及IMs治疗后重症肺炎的发病风险，可能与CD4+T淋巴细胞数目减少有关，但CD4+T淋巴细胞计数不是所有医院常规开展项目尤其是基层医院，可能导致部分重症肺炎发病风险高的患者漏诊而错失最佳治疗时机。而本研究结果具有更广泛的应用范围，对于应用GCs及IMs的NS患者如淋巴细胞计数≤0.80×109/L，则需积极干预，尽早调整免疫抑制方案，预防其发生重症肺炎的可能。

综上所述，对于免疫抑制状态下的NS患者，临床随访过程中注意密切监测外周血淋巴细胞计数，若出现下降，尤其是≤0.80×109/L，需加强监测，预防重症肺炎的发生。但由于本研究属回顾性研究，样本量较小，且可能存在一定的选择偏倚、治疗偏倚、时间偏倚等混杂因素影响，未对不同的IMs方案、肾脏基础疾病等进行分组并作统计学分析，研究结果仍需大规模多中心的前瞻性研究来进一步证实。