中药商陆抗肿瘤作用研究进展

李 玄,郭心灵,杨俊杰

本文描述的是被《中国药典》2015 年版[1]收录作为药用的为商陆(PhytolaccaacinosaRoxb)和垂序商陆(P.americanaL).的干燥根。当前除手术作为癌症治疗的主要手段外，化学药物治疗、放射治疗方法和免疫细胞疗法一直作为临床抑制肿瘤生长的重要手段。近年肿瘤的免疫细胞疗法有部分已在海外上市。虽然其显示短期数据良好，但存在不能控制有效复发率，治疗窗窄，副作用难于处理，价格昂贵等问题；虽然存在这些问题，但其依然有希望作为癌症治疗的突破口。我国的传统中药商陆既有成分可以直接抑制某些肿瘤细胞生长，又有成分可以刺激淋巴细胞免疫细胞提高抗瘤活性，通过更深的研究或许可以为肿瘤的免疫细胞疗法或是癌症治疗提供新的支持。

1 商陆的活性成分

商陆经分离发现含有三萜皂苷类、挥发油、多糖、氨基酸，甾醇等化学成分。三萜皂苷为目前商陆被认定的最主要的特征性成分，已分离鉴定的成分主要有：美商陆皂苷元，2-羟基商陆酸，商陆酸，商陆二酸A、B等，商陆皂苷元等多种皂苷类化合物[2]。挥发油成分主要为棕榈酸和亚油酸：刘瑞娟等[3]利用水蒸气蒸馏法提取结合GC-MS分析鉴定成分显示：棕榈酸(52.49%)和亚油酸(21.60%)，大于 2%的成分有6种。多糖类成分主要为商陆多糖-I(PAP-I)和商陆多糖-Ⅱ(PAP-Ⅱ)，可经DEAE—纤维素分离获得。此外，商陆中存在多种蛋白多肽类成分，包括：商陆素(PWM)，抗病毒蛋白(PAP)，单多肽链结构的抗真菌蛋白(PAFP-R1和PAFP-R2)以及多种黄酮类，酚酸类，甾醇类化合物。

2 商陆抗肿瘤作用的实验研究

目前商陆抗肿瘤活性研究主要有商陆多糖(PAP-I，PAP-II)、商陆皂苷(ES)、商陆抗病毒蛋白(PAP)三个集中点。多报导[4-6]称醋制后的商陆细胞毒活性表达不明显，但可以多途径地增强机体的免疫细胞活性或直接刺激免疫系统产生细胞因子而发挥间接肿瘤细胞毒性，具体情况如下。

早期报导[7]中，ES是一种T淋巴细胞分裂原。1983年Mosmann[8]报导小鼠IFN-γ、IL-2及LT是由TH(T1辅助细胞)合成的。中国商陆皂苷ES能诱生IFN-γ、IL-2及LT。而由这些细胞因子混合制成的MLF制品曾作为早期的二代细胞治疗药剂开展过临床实验[4]。

王洪斌等[9]发现商陆多糖PAP-I在体外实验中能促进刀豆球蛋白A(ConA)及脂多糖(LPS)诱导的淋巴细胞增殖，刺激小鼠脾淋巴细胞产生IL-2 及集落刺激因子(CSF)，激活T淋巴细胞分泌IL-2、IL-3从而增强混合淋巴细胞反应。另一项研究[10]发现PAP-II小剂量可显著促进丝裂原诱导的淋巴细胞增殖，且PAP-II能显著并呈剂量及时间依赖性促进小鼠脾细胞产生CSF。

汤杰印等[11]报导商陆皂苷甲(EsA) 通过下调p-ERK/2、AP-1表达，抑制了IL-1β诱导的大鼠肾小球系膜细胞(rGMC)增殖。

ZhangJP、QianDH等[12]报导商陆多糖PEP-I能够显著抑制移植性肿瘤S180生长，促进脾脏增生，提高T淋巴细胞和IL-2 的产生能力，使MΦ对S180 和L927 的细胞毒作用增强。

徐志工等[13]也曾报导商陆皂苷(ES)能增强脾细胞杀伤P815 和L929 肿瘤细胞活性及IL-2 诱导的LAK细胞活性，提高MΦ对MethA的细胞毒活性，延长腹水型小鼠的存活期，显著抑制移植型肿瘤S180 ；同时由商陆诱生的多种淋巴因子混合制品对人肺癌细胞株、HeLa细胞、人肝癌细胞株、Jurkat及Malt-4等细胞有不同程度的毒性作用，对人正常细胞(WISH细胞株)无毒性作用。

向莉等[14]发现商陆抗病毒蛋白(PAP)通过影响细胞周期调控蛋白表达使G0+G1期细胞比例增高，S期比例降低，从而改变了细胞周期分布，此外PAP上调FasL蛋白表达,下调Fas蛋白表达，诱导人神经胶质瘤细胞U251细胞凋亡。

董海东等[15]发现将商陆抗病毒蛋白(PAP)与单克隆抗体表面结合可显示出极强的抗急性白血病细胞活性，能特异而高效地杀伤T细胞及T淋巴细胞白血病细胞CEM，并可通过氯喹来提高PAP免疫毒素杀伤能力，在对抗原阴性的SP2/O细胞及正常细胞时杀灭作用较弱或无活性。说明商陆对肿瘤细胞表面免疫相关分子的修饰作用也是其发挥细胞毒作用的途径之一。

此外，袁素等[16]研究发现，商陆和土贝母、蛇六谷、猫尾木等药材配伍，针对胸膜间皮瘤病人有很好的抗瘤作用，效果显著。

3 商陆诱导调节细胞活动的其它研究

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是指具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质) 出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位，属良性疾病，但具有侵袭、扩散等恶性肿瘤的生长特征[17]。商陆皂苷甲能抑制子宫内膜异位症引起的M2 型丙酮酸激酶、磷酸酰肌醇转移蛋白和热休克蛋白8 在子宫内膜异位症大鼠腹腔巨噬细胞中高表达，而磷酸甘油醛脱氢酶表达减少[18]。

庞军等[19]通过将商陆水煎剂与原发性肾病综合征(PNS)病人血清共培养后，发现上清液中IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的量显著降低，推导商陆水煎液可能通过降低血清中的可溶性白介素 2 受体(sIL-2R)使阿霉素肾病大鼠模型的蛋白排泄量减少，从而使得血清白蛋白量增高。

周倩等[20]报导大于100μg/mL浓度的商陆皂苷甲对HK-2 细胞有一定的毒性，其毒性机制与细胞氧化应激，凋亡等相关。

4 商陆的其它药理学应用

4.1 商陆皂苷有泻下，利尿，祛痰作用，商陆的多种不同炮制品均有不同程度的利尿作用；商陆皂苷祛痰作用略弱于经水解后的商陆皂苷元，商陆皂苷元通过兴奋舌神经，反射性引起腺体分泌补足呼吸道粘膜，同时促进了纤毛运动，从而使痰液易于排出[21]。其钾盐在保肝、降低门静脉压、补钾方面有临床效果。

4.2 商陆酸甲脂与二羟基商陆酸有抗炎，降转氨酶等作用[22]；能缓解热、红、肿、痛等炎症反应以及减少炎症渗出。

4.3 王琪[23]将生商陆切片置于高压蒸锅中蒸后烤干，碎成粉，压片。儿童用量酌情减少，可治疗包括寻常型银屑病在内的多种银屑病；对全身性湿疹、玫瑰糠疹等也有一定的应用价值。

4.4 商陆生物碱有弱的镇咳作用；酸性商陆多糖对肝病患者有提高食欲、降脂作用。

4.5 有记载商陆有堕胎作用，同时有记载商陆盐泥以酒调敷，或商陆与紫花地丁、忍冬藤一起捣烂，贴于疮疡肿毒未溃，石疽患处，有消肿拔毒作用。

4.6 绿茎商陆苗可作为野生蔬菜，制作商陆粥对肝硬化腹水患者进行食疗[24]。

4.7 商陆可制作成抗病毒农药，同时商陆可应用于治理土壤锰污染[25]。

5 小 结

商陆药理学活性众多且已被开发用于治疗多种疑难病症。商陆在我国具有悠久的药用历史，临床疗效显著，然而可能正因为其成分的复杂多效，使得商陆在我国虽然有着可大量栽培，资源丰富且易开发的优势，实际应用却远达不到理想中的状态。

其具体原因可能归咎于：一是商陆的药理活性研究限定于个别化合物时，作用机制不明确；二是就算是对商陆提取出的个别化合物进行研究，其药用效用也可能具有多样性，应用于某些疾病时的毒理作用仍不明确；三是商陆提取出的单一化合物药用效果可能会低于多成分混合，因研究价值降低，导致研究不全面。

因此，亟待解决的问题是如何在临床治疗实践以及民间验方的基础上，确切地阐明药材商陆(某一炮制方法制得的商陆)针对某单一疾病的活性成分及其作用机制，并将其开发应用于临床。

肿瘤作为本文叙述的重点，是目前最困扰人类的疾病之一。从上述文献中可看出商陆抗肿瘤的效应途径可大致分为三类。第一类，直接抑制：商陆多糖或商陆抗病毒蛋白，商陆皂苷甲等成分具有直接的抗肿瘤活性，抑制某些类型的肿瘤细胞生长；第二类，促进免疫细胞生成：某些商陆多糖成分可以通过调节细胞因子的生成，影响免疫细胞亚型的合成比率，起到对某些瘤类型抑制的作用；第三类，抗瘤辅助用药[24]：中药学应用中可将商陆作为肿瘤治疗的辅剂，主要因为其具有利尿降压抗炎的作用，同时能起到提高部分免疫的作用，作为辅剂能对主药起很好的支撑作用。

商陆为有毒中药，为了解除其毒性造成的适用范围限制，商陆诱导的多细胞因子混合制品[25]对正常细胞无毒性，仅对肿瘤细胞显示活性这一特性对抗肿瘤筛选指导研究尤为重要；在保留活性成分的研究基础上，需要进一步解释阐述商陆的药效物质基础、作用机制或免疫机制，积极建立稳定可靠的纯化制造以及质量评价方法。此外结合中药化合物纯化、淋巴细胞因子培养、结构修饰等研究，达到为商陆减毒增效的研究目的，从而更好的为商陆的临床安全及其广泛合理应用提供理论依据。