血管性痴呆的研究进展

2019-02-22 00:47周华东

西南军医 2019年5期

陈乐，周华东

随着我国老龄化人口的急剧增多，脑血管疾病以及神经退行性病变的患病率呈现明显的上升趋势[1-2]。VaD属于血管性认知障碍的一种，是一种常见的痴呆形式，与脑血管疾病的发生密切相关，发病以后将严重影响患者的生活质量及生命安全[3]。尽管在过去十年中对VaD的研究取得了很大进展，但在一些关键问题上仍有一些争议需要解决。在本篇文章中，我们概述了VaD的疾病特征，总结了治疗管理的现状，并对未来的研究提出了建议。最终为提高VaD患者的生活质量提供可靠的依据。

1 VaD流行病学和危险因素的研究

最新的研究表明，VaD是痴呆发生的第二大原因，仅次于阿尔茨海默病。阿尔茨海默病和VaD分别占痴呆总数的53.4%和26.3%[4]。随着年龄的增加，VaD的患病风险大约每5.3年增加一倍，增长速度略低于阿尔茨海默病，阿尔茨海默病患病风险大约每4.5年增加一倍[5]。另外，在脑卒中后3个月，大约有15-30%的患者发生痴呆[6]。虽然一些研究已经表明，在脑卒中患者中阿尔茨海默病可能更为常见，但在一项对75岁以上的脑卒中患者(阿尔茨海默病高危组)的研究指出，脑卒中后VaD患病比例占据了痴呆总数的75%以上[7]。

脑卒中后痴呆发生的危险因素包括年龄增长、受教育程度低、女性、存在血管危险因素和卒中的复发[6]。在没有脑卒中的情况下，VaD发生的危险因素也与上述相似，尤其是年龄的增长和血管危险因素的存在。血管危险因素主要包括高血压、高脂血症、糖尿病、缺血性心脏病以及现在吸烟和当前饮酒[8-9]。另外的一项研究显示，老年人晚期抑郁是VaD发生的一个危险因素[10]。脑成像和病理学检查发现老年人晚期抑郁可能导致多种血管异常，这也为抑郁症与VaD的发生提供了可能的机制联系[11]。VaD目前尚无有效的治疗方法，探讨VaD发生的危险因素能够为其防治提供重要的理论依据。因此，需要更多的临床研究来探索VaD发生的相关危险因素。

2 VaD临床特征和诊断的研究

VaD的认知功能改变比其他疾病如阿尔茨海默病更为复杂，并且高度依赖于血管的病理改变所引起的特定神经元的变化。皮层下的血管病变经常出现，阻断了前额叶纹状体回路，主要导致注意力缺陷，信息处理以及执行功能障碍[12]。如果用检测阿尔茨海默病的简易精神状态检查的方法对痴呆症进行标准筛查[13]，可能会对上述功能障碍缺乏敏感性。其他突出注意力和执行功能的测试，如蒙特利尔认知评估量表(Montrealcognitiveassessmentscale)[14]或血管性痴呆评估量表(vasculardementiaassessmentscale)[15]可能会增加对VaD的检出率。另外，VaD对其他神经系统功能如记忆、语言和实践的影响更大。社区研究显示VaD和阿尔茨海默病之间的临床神经精神症状有明显的重叠，但在VaD患者中抑郁和冷漠尤为突出，而妄想和幻觉则较少出现[16]。虽然VaD与阿尔茨海默病的平均认知功能下降率相似，但是相对于阿尔茨海默病，VaD的死亡率更高[17]。这可能与VaD患者脑血管的病理变化有关。

VaD的诊断包括两个过程，一是存在痴呆的症状，二是存在作为痴呆原发病因的脑血管病的证据。当临床上两种现象存在联系时应考虑诊断VaD。对VaD的诊断目前常用的标准包括：哈金斯基缺血量表(HachinskiIschemicScale).美国国立神经疾病与脑卒中研究所等定制的诊断标准(NINDS-AIREN).世界卫生组织编制的精神与行为障碍分类与诊断标准(第十版)中有关VaD的诊断标准(ICD-10).美国精神医学会编制的精神障碍诊断与统计手册(第四版)中有关VaD的诊断标准(DSM-Ⅳ)[18]。但是这些诊断标准在敏感性和特异性方面有很大差异，各有所长且不能相互替代，因此在诊断VaD的过程中需要综合运用上述标准。颅脑影像学检查对诊断VaD也具有重要意义，MRI能更精确地显示脑血管疾病的程度、位置和范围，但CT对陈旧的脑血管疾病病灶和广泛的白质病变也有重要的诊断价值[19]。

3 VaD的神经病理特征研究

脑血管疾病似乎可以引起脑组织病理损伤并损害认知功能，但发现脑血管病理改变对认知功能下降和痴呆发生的确切机制是极其困难的。这种困难表现在血管病理变化的内在异质性，血管病理改变如大血管动脉粥样硬化、小血管动脉粥样硬化以及脑淀粉样血管病，可导致脑皮质和皮质下梗死、脑白质和灰质微梗死以及大脑和小脑微出血[20]。所有这些病理变化都可能发生在整个脑内，并可能导致VaD的发生[21]。在75岁以上的人群中，脑和血管病理改变是广泛存在的，并可能引起轻度认知障碍和更严重的认知障碍如痴呆的发生[22]。在MRI神经影像学上发现的脑小血管疾病，如脑白质病变，可能主要与轻度的认知功能损害有关[23]。在没有阿尔茨海默病或其他退行性病变存在的情况下，VaD的发生需要大量的血管病理学改变来诱导。因此单纯VaD的发病率可能远低于目前的水平，可能仅占全部痴呆的10%，而且大部分都具有大的脑血管梗塞[20,24]。但是也有研究认为通过影像学证实，在没有大的血管梗塞存在的情况下也可能有VaD的发生和发展[19]。因此，当临床上评估脑血管疾病对痴呆症的影响时，仅考虑血管病理学对认知功能的损伤是不全面的，可能还要考虑其他与痴呆相关的因素。和脑血管疾病一样，神经退行性疾病的负担也随着年龄和认知障碍的严重程度加重而增加[22]。因此，随着年龄的增加和痴呆严重程度的加重以及各种脑病的存在升高，导致混合性痴呆的比例上升而单纯性的痴呆比例下降。所以，单一的考虑VaD或阿尔茨海默病的发生和发展是比较困难的，更多的实验来研究两者机制的联系与区别是非常重要的。

4 VaD的管理策略

对痴呆患者的一般管理原则也适用于VaD，包括对患者的及时诊断，准确的评估和治疗合并症。然而，寻找更有效的方法治疗VaD比阿尔茨海默病更加困难。针对VaD的治疗，目前运用最多的是胆碱酯酶抑制剂和美金刚，两者都是针对阿尔茨海默病患者的常用药物。在VaD患者中使用这两种药物主要是因为两种疾病之间可能存在着神经病理学和神经化学重叠的证据，特别是VaD中也存在胆碱能系统的缺陷[25]。但是也有研究认为在单纯的VaD中胆碱能系统可能是完整的，这种缺陷可能存在于混合性痴呆和阿尔茨海默病中[26]。所以针对单纯性VaD的治疗，上述两种药物可能没有预期的效果，临床上的治疗效果可能仅是混合性痴呆的改善。针对治疗的有效性和可能产生的副作用，国外的指南认为胆碱酯酶抑制剂和美金刚不适用于治疗单纯性VaD[27]。有研究发现营养性神经肽-脑活素对治疗VaD有一定的阳性作用[28]。其他相似的研究也认为脑活素对血管性疾病和认知功能的改善有积极作用[29]。但仍需大量的临床研究进一步证实。

针对VaD的初级预防也有很多研究。就降低胆固醇而言，Shepherd的研究[30]将6000人随机分配为两组分别服用普伐他汀和安慰剂，6年后观察各组的认知功能，发现两组的结果无差异性。Rea的研究与之类似[31]，他随机分配20,537名年龄在40-80岁存在血管疾病或糖尿病的患者接受辛伐他汀或安慰剂治疗，5年后发现认知功能障碍发生率几乎相同。上述研究不能说明降低胆固醇治疗可以预防VaD的发生。但是这有可能是实验的局限性所致，仍需大量的临床实验进一步证明。降低血压似乎对预防VaD的发生更有意义。Peters[32]和Forette[33]的研究都显示抗高血压治疗可以降低认知功能障碍的发生率。但是认知功能障碍也包括阿尔茨海默病和混合性痴呆，所以并不能准确判定降压治疗对VaD的影响。抗血小板治疗对预防痴呆的发生也有很多研究，Meyer等[34]的研究证明应用阿司匹林治疗VaD有一定积极作用。但是Pearce[35]观察了3000例腔隙性脑梗死患者对比应用抗高血压和抗血小板治疗的疗效，结果显示两种治疗对预防痴呆的发生并没有显著性差异。尽管高血压、血脂异常等是VaD发生的相关危险因素，降低胆固醇、抗高血压和抗血小板治疗可能是通过预防脑卒中的发生来预防VaD，但是单一使用他汀类药物、降压药物或抗血小板药物来干预VaD的发生效果并不理想。说明针对VaD的一级预防需要综合考虑危险因素并联合治疗。

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