前列腺特异性抗原相关参数在前列腺穿刺中的应用及其研究进展

黄桂海， 李 伟

(1.广西壮族自治区人民医院泌尿外科，广西南宁 530021；2.广西医科大学研究生院，广西南宁 530021)

前列癌在欧美国家是男性发病率最高的恶性肿瘤，虽然我国前列腺癌总体发病率低于欧美国家，但根据最近的流行病学调查显示[1]，近年来国内前列腺癌的发病率也有显著增高趋势。前列腺癌确诊的主要手段为前列腺穿刺活检。超声引导下前列腺穿刺活检由于易于开展、费用低廉以及获得组织病理诊断等优点在临床中得到了广泛应用。随着前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)筛查、前列腺B超、前列腺穿刺活检等技术的推广，前列腺癌确诊率逐年提升，但穿刺活检假阴性率仍偏高,导致部分前列腺癌患者漏诊。BRUNO等[2]的研究表明PSA在2.6～10 ng/mL时，前列腺癌的检出率为27.6%；而国内的一项研究也表明，PSA在2.5～20 ng/mL时，前列腺癌的检出率为26.3%。WALZ等[3]的研究表明，即使总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)≤2.5 ng/mL，肿瘤的检出率也有23%。因此我们认为目前对于前列腺穿刺的指征，仍有亟需改善之处，而前列腺穿刺阳性率仍有很大提升的空间。

目前临床常规的穿刺途径有经会阴及经直肠两种。曾有研究显示两种穿刺途径对于检出率无明显区别[4]。前列腺穿刺术由HODGE在1989年提出，穿刺针数由最初的6针，发展为12针、14针、18针等。增加送检的标本，理论上可以增加癌的检出率，但大多研究表明单纯的增加穿刺针数，并不能显著提高肿瘤的检出率[5-6]。NAUGHTON等[6]的研究结果显示：进行6针法穿刺的检出率并不显著低于12针。IRANI等[5]通过对比12针法与20针法，也印证了这一观点。RODRGUEZ-COVARRUBIAS等[7]通过对比12针组及18针组的穿刺阳性率，结论是18针组的阳性率显著高于12针组(48.1%vs.30.7%，P=0.02),但在进一步分组中，发现阳性率的提升只局限于前列腺体积(prostate volume，PV)≤65 mL或PSA≤10 ng/mL中。以上研究结果提示：单纯增加穿刺针数并不能显著提升穿刺阳性率，而应结合更多参数来决定穿刺方案,从而达到提高前列腺癌检出率的目的。

临床上对于前列腺癌的筛查方法包括PSA检测、B超、直肠指检等检查。PSA因其特异度较高，被广泛用于体检及早期前列腺癌的筛查中，国内外各大指南均推荐tPSA>4.0 ng/mL 为异常，4～10 ng/mL为PSA灰区。虽然目前国内采用与欧美国家统一的判定标准，但有研究认为中国人的前列腺组织密度较白种人大，从而中国人的PSA水平较白种人高[8]，另外，有研究指出[9-10]亚洲不同民族的PSA水平亦不相同。已有研究指出传统的PSA异常判定标准并不适合应用于国人[11]。此外，有研究证实，即使对于正常范围的PSA(2～4 ng/mL)，肿瘤的检出率也有18.4%[12]。因此，如何在穿刺前通过结合其他相关参数指标提高穿刺阳性率，特别是PSA灰区的阳性率成为目前临床亟待解决的热点问题。

2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗》推荐的前列腺穿刺指征为[13]:①直肠指检(digital rectal examination，DRE)发现前列腺存在可触及结节(任何 PSA 值);②超声、电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)发现异常影像(任何 PSA 值);③PSA>10 ng/mL时,任何游离前列腺特异性抗原(free prostate specific antigen，fPSA)/ tPSA和 PSA 密度(prostate specific antigen density，PSAD) 值；④在 PSA 处 于 4～10 ng/mL时,fPSA/tPSA 异 常 或PSAD值异常。令人遗憾的是由于相关从业人员知识水平和技术条件所限，临床中对于前列腺穿刺术的应用指征仍存在许多不规范的现象，在基层医院显得尤为突出，例如部分前列腺良性病变(前列腺良性增生、前列腺炎)导致的PSA升高的患者接受了不必要的穿刺，同时漏诊了一些本应接受穿刺的潜在的早期前列腺癌患者。前列腺穿刺术是一种有创操作，存在着出血、感染及损伤周围器官等诸多风险。过多不必要的穿刺，既不能够提高前列腺癌的检出，又增加患者出现并发症的风险，因此，推广和应用前列腺穿刺指征的个体化、精准化便具有十分重要的意义。我们研究团队对临床中常用的PSA相关参数：前列腺体积(PV)、PSA密度(PSAD)、游离PSA/总PSA(fPSA/tPSA)、复合PSA密度(compound prostate specific antigen density，CPSAD)及移行带PSA密度(transition zone prostate specific antigen density，TZPSAD)、前列腺健康指数在前列腺癌的早期诊断中的价值及对于穿刺方案选择的意义做以下综述。

1 游离PSA与总PSA比值(fPSA/tPSA)

fPSA多与tPSA常常同时测定，fPSA/tPSA为常用的参考指标。大量研究结果证实：当患者tPSA处于灰区时，fPSA/tPSA对于早期诊断具有较高的参考价值，大量研究均证明fPSA/tPSA在PSA灰区是前列腺癌的独立预测因子[3，14-16 ]。一项多中心、大样本的研究显示：对于年龄>60岁者，PSA水平在4～10 ng/mL时，fPSA/tPSA联合tPSA在诊断前列腺癌、高级别前列腺癌的检出上要优于单一的tPSA检测[15]。一项针对亚洲人的研究提示：fPSA/tPSA对于PSA水平在2.5～10 ng/mL，对于高龄的患者(年龄>70岁)诊断价值优于非高龄患者(0.642vs.0.603，P<0.05)[17]。一项大样本研究也指出，无论直肠指检是否有阳性发现，对于tPSA水平不超过2.5 ng/mL，fPSA/tPSA小于0.14时穿刺检出率高达59%[3]，JAMES研究团队也报道了类似的研究结果[16]。目前fPSA/tPSA多应用于PSA 在4～10 ng/mL时，即传统PSA灰区，而对于PSA<4 ng/mL的患者容易忽视和漏诊。有研究指出，PSA在2～4 ng/mL，直肠指检阴性的实验组，前列腺癌的检出率为8.7%[12],而对照组(PSA在4～10 ng/mL)检出率29.9%。该研究结果也说明了即使正常水平的PSA，仍可以检出不少的前列腺癌。该研究还指出，fPSA/tPSA选择越低的阈值，穿刺针数与穿刺阳性针数比值越小，即检出肿瘤所需的针数越少。而PSA正常的实验组相较于PSA灰区的对照组，检出肿瘤所需对待针数要多。这就提示根据tPSA、fPSA/tPSA值调整穿刺针数是可行的，但该研究中实验组中的肿瘤患者及非肿瘤患者fPSA/tPSA对比无明显差异(平均值/中位数为20.75/19.8vs.23.66/22.51，P=0.053)，因此仍不能说明fPSA/tPSA对于PSA在 2～4 ng/mL时肿瘤的预测价值。值得注意的是低fPSA/tPSA值与高Gleason评分存在一定的相关性[18]。WALZ等[3]通过比较不同穿刺针数检出率的差异发现:虽然≥13针组检出率较6针组高，但并无统计学差异(25%vs.22.6%，P=0.9)；另一项研究表明12针穿刺法虽然在总体检出率上较6针法高[19]，但检出的多为低侵袭性的前列腺癌，并且研究结果显示fPSA/tPSA值与穿刺方案的选择对检出率无明显影响。综合以上文献报道结果，fPSAT与tPSA的比值<0.16时，不仅对PSA灰区患者穿刺指征的选择具有一定的参考价值，还对PSA前列腺癌的侵袭性具有潜在的预测作用，仍需大样本多中心的前瞻性研究对上述结论加以证实。

2 前列腺体积(PV)

目前，对于前列腺体积，大多通过超声间接测量，除测量前列腺的总体积外，还可以分别测量移行带、外周带的体积。超声测量与实际体积的差异通常不超过20%[20-21]。有研究发现前列腺癌更好发于小体积的前列腺，而大体积的前列腺所患肿瘤多为小体积肿瘤(<0.5 mL)[11，22]，例如PV<20 mL的患者肿瘤发病率是PV>60 mL的5倍[22]，究其原因是腺体总体积小意味着肿瘤相对体积大，检出机率增高，而随前列腺体积的增大，检出率也逐渐降低。令人感兴趣的是小体积肿瘤(<0.5 mL)更多见于大体积腺体，相对于小体积前列腺多为单发肿瘤的现象，大体积前列腺的小肿瘤常常为多发[23]。上述结论提示，根据腺体大小而增减穿刺针数理论上似乎是合理的。 MARIAPPAN等[23]根据不同体积设置不同的穿刺方案，PV每增加20 mL便增加2针，结论是增加穿刺针数组检出肿瘤较传统6针要多(P<0.05)，但该研究入组患者较少，且并未对穿刺阳性率进行对比，此外增加穿刺针数组分组并未根据增加的针数而细分。UZZO等[24]证明了运用6针穿刺法，当PV<50 mL时检出率为38%，而当PV>50 mL时检出率为23%，差异具有统计学意义(P<0.01)。一项1 356例患者大样本的研究结果表明，根据PV的增加而逐步增加穿刺针数，穿刺阳性率也随之提高，与小腺体12针穿刺组(PV<30 mL)相比，大腺体18针组(PV>60 mL)阳性率高出56%[25]。然而，单独考虑PV显然不能适用于临床中遇到的各种各样患者。TURLEY等[26]也证明了小腺体(PV<20 mL)前列腺癌的发病率是大腺体(PV>60 mL)的5倍。综上所述，同样穿刺针数下，大腺体患者采样较小腺体患者少，漏诊机率增高。因此结合PSA水平及PV的数值调整穿刺针数，有望在现有的基础上进一步提高穿刺阳性率。

3 PSA密度(PSAD)

PSAD即tPSA与前列腺总体积的比值，因其综合了tPSA及PV两方面的因素，因此也被用于鉴别良性增生和恶性肿瘤所致的PSA增高。BENSON等[27]提出正确解读PASD数值可降低PSA灰区患者的穿刺率。有研究显示，在PSA灰区(4～10 ng/mL)，PSAD对PCa的诊断价值优于fPSA/tPSA与tPSA，目前认为PSAD的正常值<0.15，数值的越高恶性可能性越大[28]。结合PSAD可提高直肠指诊阴性、PSA处于灰区患者的检出率，减少不必要的穿刺。但若将PSAD>0.15选择为唯一的穿刺指征，仍会漏诊约30%的前列腺癌[29]。最近一项中国人的PSA及PSAD的受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC) 研究指出，相较于PSAD的临界值选择0.15时，敏感度为89.7%，而临界值选择0.12时敏感度可以提升至94.5%[30]。国内一项多中心研究表明，对于tPSA在2.5～10、10～20 ng/mL时，PSAD的总体有效率分别为41.7%和49.9%均优于tPSA的39%和30.3%；当PSA在10.1～20 ng/mL时，PSAD数值为0.33时总体有效率最高[31]。因此将PSAD作为决定是否穿刺的标准时，应该结合TPSA具体的数值，而并非局限于0.15的正常参考值。前列腺体积、血清PSA浓度会随着年龄增加而增加，OESTERLING等[32]的研究表明PV每升高30 mL，PSA会对应升高0.04 ng，此外，超过60岁的男性PSA每年会增高0.04 ng/mL。PSAD作为PSA及PV二者的比值，本身亦会随着年龄变化而变化。虽然PSAD在PSA灰区中诊断PCa的价值优于PSA，但目前根据不同PSAD来决定穿刺针数的研究报道仍十分有限。

4 移行带PSA密度(TZPSAD)

众所周知，前列腺癌好发于外周带，前列腺增生则好发于移行带，二者均可导致PSA的增高。大多数PSA由移行带细胞产生[33]，前列腺癌细胞也可产生PSA，因此，移行带的TZPSAD可用于前列腺癌的鉴别诊断。移行带体积可通过超声测量确定，其计算公式类似于PSAD的计算，移行带PSA密度(TZPSAD) =tPSA/移行带体积(transition zone prostate volume， TZPV)。KALISH等[34]最先报道了TZPSAD在PSA灰区诊断价值，证明了TZPSAD在灰区的诊断价值优于PSAD和PSA。有研究证明，前列腺癌的患者TZPSAD明显大于前列腺增生的患者[35-36]；有学者通过ROC曲线分析指出tPSA 4～10 ng/mL时，TZPSAD优于PSAD、PSA、PV和fPSA/tPSA,对于直肠指诊阴性的患者，PSAD、TZPSAD均具有很高的诊断价值[35]。国内的一项大样本的研究表明，PSA在2.5～10、10～20 ng/mL时，包含有PSA、PV、PSAD、年龄等参数的传统预测模型的诊断价值低于包含有TZPSAD的新型预测模型[36]。综上所述，TZPSAD在PSA灰区具有很高诊断前列腺癌的价值，但目前仍缺乏关于PSA移行带密度对于穿刺针数选择的研究，我们推测，对于TZPSAD高的患者，增加外周带的穿刺针数有望提高穿刺阳性率。

5 复合PSA密度(CPSAD)

PSA在血清中有游离PSA与复合PSA两种形式。游离PSA在血清中主要与α1-抗胰蛋白酶结合形成复合PSA。非肿瘤患者血清多为游离PSA,而前列腺肿瘤患者多为复合PSA，因此运用复合PSA，可用于鉴别前列腺癌与良性疾病。有研究证实Pca患者血清里CPSA较非Pca患者高[37]。BRAWER等[38]的研究指出，在相同的敏感性下(95%)，CPSA的特异性优于PSA(26.7%vs.21.8%)。MAEDA等[39]的研究也证明了复合PSA(compound prostate specific antigen，CPSA)诊断价值上优于PSA，此外，他们还发现CPSAD、CPSA移行带密度可以用于诊断前列腺癌。DJAVAN等[37]研究指出，当PSA在4～10 ng/mL时，CPSAD优于PSAD、PSA、fPSA/tPSA。 SÖZEN等[40]研究也有类似的结果，当PSA在2.5～20 ng/mL时，不论直肠指检是否阳性，CPSAD的曲线下面积(area under the curve，AUC)优于PSA、PSAD、fPSA/tPSA。但在PSA在2.5～4 ng/mL时,诊断价值就逊于PSAD。目前CPSAD的相关研究，并未对穿刺针数进行分析，故需进一步研究来阐明CPSAD在穿刺方案上的应用价值。

6 前列腺健康指数(PHI)

前列腺健康指数(prostate health index，PHI)近年来引起较多学者的关注，已有许多研究证实PHI对于PSA水平在2～10 ng/mL的前列腺癌具有良好诊断价值[41-42]。国内一项多中心的研究也指出，PHI选择35作为穿刺的指征时，可以减少59.24%不必要的穿刺，并且仅漏诊16.9%的前列腺癌及6.4%高Gleason评分肿瘤(Gleason评分≥7)[42];而选择PHI值为28作为穿刺指征时，可以减少42%的穿刺而仅漏诊6.62%的前列腺癌(无1例高Gleason≥7的肿瘤漏诊)。DE等[43]的研究指出， Gleason评分≥7的前列腺癌患者PHI高于Gleason评分≤6的前列腺癌患者的PHI值(59.8±50.5vs.31.6±13.8)，提示高PHI值意味高Gleason评分。TAN等[44]的研究也证实了PHI值越高， Gleason≥7的肿瘤的检出率也越高。而PHI对于穿刺方案选择的指导价值，仍需多中心、大样本、前瞻性的研究来证实。

7 小结与展望

前列腺穿刺虽然是泌尿外科的常规操作，然而目前穿刺的总体阳性率仍不能令人满意，如何提高穿刺的阳性率使更多的早期前列腺癌患者得到及时的诊治，一直是众多泌尿外科医生关注的热点和努力的方向。PSA、PV、PSAD、PHI等参数在临床中易于测量，对前列腺癌也具有不同的预测及参考价值，但许多临床医师对上述参数的解读能力仍较为薄弱。将上述参数的数值与穿刺针数综合分析，作为现有前列腺穿刺指征的补充，不同的患者采取个体化的穿刺方案，对于提高前列腺穿刺的总体阳性率无疑具有十分重要的临床意义。