氟喹诺酮类抗菌药物的使用与耐亚胺培南鲍曼不动杆菌产生的相关性分析Δ

游永龙，陈 虎，邓国泉

(1.宜春市中西医结合医院药剂科，江西 宜春 336000； 2.宜春市人民医院药学部，江西 宜春 336000)

鲍曼不动杆菌属于条件致病菌，是造成院内感染的主要病原菌之一。近年来，CHINET全国细菌耐药性监测结果显示，鲍曼不动杆菌杆菌的分离率呈升高趋势，已超过铜绿假单胞菌，成为第3大致病性革兰阴性菌，仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌[1-3]。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物(亚胺培南、美罗培南等)的高水平耐药给临床抗感染治疗方案的选择带来了巨大挑战。为了解宜春市中西医结合医院(以下简称“我院”)成人住院患者使用哪类(或哪种)抗菌药物会诱导耐亚胺培南鲍曼不动杆菌产生，特对氟喹诺酮类抗菌药物的用药频度(defined daily dose system，DDDs)及其占抗菌药物总DDDs的比例与鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率进行相关性分析。

1 资料与方法

1.1 菌株来源

鲍曼不动杆菌菌株均来自2015年7月至2017年12月的我院成人住院患者送检标本，包括痰液、血液、尿液、粪便、引流液和脓性分泌物等，排除同一患者在一次住院期间送检的相同标本。同一患者在一次住院期间如果多次检出鲍曼不动杆菌，只计第1次检出的对亚胺培南耐药的菌株。共分离出鲍曼不动杆菌312株，其中对亚胺培南耐药菌株149株，总耐药率为47.76%。

1.2 药物敏感试验及结果判定

采用BD公司Phoenix-100微生物鉴定和药物敏感试验系统最低抑菌浓度法(MIC法)，按照美国临床和实验室标准化协会(clinical and laboratory standards institute，CLSI)制定的《抗菌药物敏感性试验执行标准》(2013年版)，以大肠埃希菌ATCC25922作为质量控制菌株，参照CLSI M100-S23折点进行判定。药物敏感试验数据采用WHONET 5.6软件进行分析。

1.3 抗菌药物DDDs及其所占比例计算

通过医院药学部医院信息系统中的发药系统，以6个月为时间周期导出成人住院患者的抗菌药物使用数据，参考世界卫生组织药物统计方法学合作中心编制的《药品的解剖学治疗学化学分类索引及规定日剂量》(2018年)，结合《新编药物学》(17版)和药品说明书，确定头孢硫脒、依替米星的限定日剂量(defined daily dose，DDD)，采用Excel 2007软件统计氟喹诺酮类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例。

1.4 相关性分析

采用SPSS 16.0统计软件中Pearson相关分析方法，对氟喹诺酮类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例与鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率进行相关性分析。

2 结果

2.1 鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率

2015年7月至2017年12月，我院成人住院患者送检标本中分离出鲍曼不动杆菌的数量总体呈明显升高趋势，其对亚胺培南的耐药率也总体呈升高趋势，见表1。

表1 鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率Tab 1 The resistance rate of Acinetobacter Baumanii to imipenem

2.2 氟喹诺酮类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例

2015年7月至2017年12月，我院成人住院患者的抗菌药物DDDs呈升高趋势，其中氟喹诺酮类抗菌药物的DDDs与抗菌药物总DDDs的关系密切(r=0.985，P=0.002)，见表2。

表2 成人住院患者氟喹诺酮类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例Tab 2 DDDs of fluoroquinolone antibiotics and its proportion in total DDDs of antibiotics in adult inpatients

2.3 相关性分析

鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率与莫西沙星的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例呈正相关，与左氧氟沙星、氟喹诺酮类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例均无相关性，见表3。

表3 鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率与氟喹诺酮类抗菌药物DDDs及其占抗菌药物总DDDs比例的相关性Tab 3 Correlation between the resistance rate of Acinetobacter baumannii to imipenem and the DDDs of fluoroquinolone antibiotics and its ratio of total DDDs to antibiotics

注：*P<0.05，表示两者显著相关

Note：*P<0.05 represents a significant correlation

3 讨论

鲍曼不动杆菌是一种引起院内感染的常见非发酵革兰阴性菌，可定植在患者体内外、医疗仪器和病房环境中，一旦患者免疫功能降低可致病，需较长时间的治疗且清除率低。孔海芳等[4]、廉婕等[5]和张建武等[6]的研究结果均提示，临床侵入性操作(中心静脉插管、留置导尿管、气管插管及机械通气)和碳青霉烯类抗菌药物的使用是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的危险因素。自2005年起，CHINET细菌耐药性监测结果显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从32.9%、41.3%升至68.6%、71.4%[1-3]。同样，全球范围内耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的分离率也呈逐年升高趋势，这已成为世界性卫生问题。我院2015年7—12月、2016年和2017年分离出的鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率分别为41.4%、46.4%和51.4%，虽然略低于全国平均水平，但耐药率增长之快不容忽视。

国内外对抗菌药物使用与耐亚胺培南鲍曼不动杆菌产生的相关性研究很多，所得结果不甚相同，如Lee等[7]、Cao等[8]、Mascarello等[9]和姚屹瑾等[10]的研究结果均提示，碳青霉烯类抗菌药物的使用可诱导鲍曼不动杆菌对其耐药；王鼎盛等[11]、彭琳等[12]经研究发现，鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药与使用第3代头孢菌素有关；Tan等[13]经研究发现，耐亚胺培南鲍曼不动杆菌诱发的院内感染除与碳青霉烯类抗菌药物的使用有关外，氟喹诺酮类抗菌药物的使用也是其重要诱因之一。但以上研究仅局限于细菌耐药率与抗菌药物DDDs的相关性分析，未考虑抗菌药物使用结构对耐药菌产生的影响。宏观上，住院患者抗菌药物使用结构的变化较其DDDs的变化更加稳定，结合抗菌药物DDDs及其构成比与细菌耐药率进行相关性分析，更能体现调查结果的可靠性。

本调查结果显示，氟喹诺酮类抗菌药物的DDDs与抗菌药物总DDDs呈正相关，说明成人住院患者中氟喹诺酮类抗菌药物的使用较为普遍，其DDDs占抗菌药物总DDDs的比例较为稳定；鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率与莫西沙星的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例呈正相关，说明莫西沙星的使用可诱导耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的产生，而同类药物左氧氟沙星却未表现出明显的诱导效应。目前的研究结果显示，鲍曼不动杆菌对多种抗菌药物的耐药机制存在交叉，产B组、D组β-内酰胺酶如新德里金属β-内酰胺酶-1、邻氯青霉素酶以及通过修饰膜蛋白、青霉素结合蛋白和主动外排系统是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物产生耐药的主要机制[14]。Zaki等[15]经研究发现，氟喹诺酮类抗菌药物的使用可诱导鲍曼不动杆菌gyrA和parC基因位点联合突变，从而对氟喹诺酮类抗菌药物耐药，并表现出对碳青霉烯类抗菌药物高水平耐药，可见，鲍曼不动杆菌对氟喹诺酮类、碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制存在交叉。结合我院调查结果，有理由怀疑莫西沙星对鲍曼不动杆菌gyrA和parC基因位点的致突变能力较左氧氟沙星强。综上所述，临床确需使用氟喹诺酮类抗菌药物时，可优先考虑左氧氟沙星。