急性胰腺炎患者早期营养支持的研究进展

李靖, 李婷, 杜珍, 初紫晶, 王崇, 高润平

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化系统的常见疾病，常以胰腺组织的自身消化与炎症级联反应为主要病理生理改变，以急性上腹痛、胰酶活性升高、发热、恶心、呕吐为临床表现。大多数AP患者发病后数天内能够康复出院，约20%的患者病程因感染而复杂化，如出现多器官衰竭和感染性胰腺坏死，死亡率为17.6%[1]到52%[2]。近年来，尽管感染性胰腺坏死的外科治疗方法在不断改进，但其死亡率仍没有下降[3]。目前AP治疗以内科综合治疗为主，包括液体复苏、腹腔内压力监测和管理及营养支持等[4]。迄今为止，鲜有新的干预措施显示出一致的临床效益，营养支持仍然是AP治疗的热点研究课题和最有效的治疗方法。随着研究进展，“胰腺休息”的理论正在逐渐被“胃肠激活”[5]所代替，早期营养支持的观点已被广泛认可，但AP患者营养支持的最佳途径和最佳时机尚存在争议。现就AP患者营养支持的国内外研究现状进行综述，以期为我国AP患者早期营养支持的实践和发展提供借鉴。

1 AP患者早期营养支持的意义

目前在对AP患者实施的管理办法中，营养支持已被认为不单是一种为患者提供热量的方式，而是一种疾病综合治疗的重要手段，在对AP患者实施的诸多治疗手段研究中发现，营养支持是改善临床预后、显示出明显益处的治疗策略。AP患者处于一种高分解代谢状态，体内蛋白质、糖原消耗大，如果不及时补充营养，会造成机体营养不良和免疫力低下。缺乏肠内营养(enteral nutrition，EN)已被证明不仅改变肠道微生物菌群的组成，而且削弱肠上皮屏障功能，易于细菌易位，与胰腺感染、胰周坏死等感染性并发症相关，缺乏EN对肠道菌群的影响比手术切除肠管的影响更大[6]。Jin等[7]的研究表明早期EN可预防肥胖体型AP患者发生胰腺坏死感染，其机制可能与抑制过度炎症反应、调节炎症反应失衡、减轻肠黏膜缺血有关。因此，早期营养支持对AP患者维持与改善营养状态、维护肠道功能、减少感染性并发症等具有至关重要的意义。

2 AP患者早期营养支持的途径

通常，AP患者因胃肠道功能紊乱、多器官衰竭等并发症，需要改变营养获取途径。几十年来，肠外营养(parenteral nutrition，PN)被认为是AP患者理想的营养支持途径，因为它提供了必要的营养物质，同时减少了胰腺分泌各种酶的刺激，不用担心呕吐或误吸，并且避免了放置鼻饲管而导致的不适，但其也存在血管内导管相关血流感染、血栓形成的风险。随后的研究表明， EN或经口进食似乎不会增加不良事件，并可能缩短AP患者住院时间[8]，并且EN的优势已经在多项研究中得到证明[9-11]。

2.1 EN的益处似乎无可争议，但也不能全盘否定PN

支持AP患者使用EN的结果大多数来自于EN与PN的比较。杨慧卿等[12]对152例重症AP患者进行的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)结果发现，与PN相比，早期EN能改善患者的营养状态，降低炎性指标。Elke等[13]对18项RCT的meta分析显示，与PN相比，EN降低了感染并发症(P=0.004)和ICU住院时间(P=0.0003)，但对总死亡率没有影响(P=0.75)。值得注意的是，PN能量摄入过多的亚组中，EN感染并发症的降低更显著(P=0.003)，而在能量摄入相似的亚组中，两组感染并发症无差异(P=0.44)。Reintam等[14]的 meta分析进一步发现早期EN在降低重症AP感染并发症方面优于早期PN或延迟EN。因此，虽然EN的好处似乎是无可争议的，仍需要设计严谨的RCT来验证。对于一些危重不能耐受EN的患者，尽早通过PN提供营养支持也是必要的。

2.2 经口进食(无营养支持)显示出类似EN的潜在益处，但仍需进一步验证

虽然EN已得到认可并在临床实践中广泛应用，但与之相比，经口进食有诸多优势，比如可以避免营养管对鼻咽和食管黏膜的压迫及因管饲带来的不适、腹泻等问题。因此，有必要进行EN与经口进食的效果比较。目前对经口进食效果的研究较少，Horibe等[15]对5项研究的meta分析显示，与标准经口进食相比，早期经口进食显著缩短了住院时间，但在腹痛、腹胀方面，两组无显著差异。Bakker等[16]的多中心、前瞻性RCT比较了24 h内EN与72 h后按需经口进食，结果显示，两组主要感染率(P=0.87)和死亡率(P=0.33)无显著差异。值得注意的是，经口进食组的大多数(69%)患者耐受良好，只有大约三分之一的患者需要管饲。Stimac等[17]的RCT比较24 h内EN与72 h后经口进食，结果显示，两组在持续性器官衰竭、死亡率、局部并发症等方面无显著差异。由此可以看出，72 h后经口进食或许可以产生与早期EN相似的效果，并且不增加不良后果。然而，值得进行大规模的RCT来进一步探索经口进食的效果，因为把EN对象限制在不能耐受经口进食者，将大大降低患者不适和成本。

2.3 鼻胃管喂养有其便捷的优势，或能产生与鼻空肠管喂养相似的效果

根据EN鼻饲管末端可以留置在胃或空肠两个不同的部位， EN的实施分为鼻胃管途径和鼻空肠管途径。既往普遍认为通过胃喂养会导致胰腺刺激，最终导致疼痛和持续的胰腺炎症状，因此，临床EN多数是通过放置鼻空肠管来提供的。然而，鼻空肠管留置的操作时间长、留置困难，患者不适感明显，而且使用过程中发现导管可自行移位，需重新定位与插管。因此，鼻胃管喂养成为一个有吸引力的选择。Eatock等[18]进行了鼻空肠管喂养和鼻胃管喂养比较的RCT，结果显示，两组死亡率、对管饲的耐受性无显著性差异，且住院时间相似。Singh等[19]的RCT显示，鼻空肠管与鼻胃管途径喂养的感染并发症无显著性差异，喂养疼痛、肠通透性和内毒素血症相似，鼻胃管喂养耐受性良好，没有增加任何主要并发症。同样，Zhu等[20]的meta分析显示，鼻空肠管组与鼻胃管组在死亡率(RR=0.71，P=0.28)、感染并发症(RR=0.77，P=0.32)、消化并发症(RR=1.02，P=0.93)、能量均衡(RR=1.00，P=1.00)、住院时间(P=0.40)等方面均无显著性差异。所以，简单的鼻胃管喂养亦耐受良好，建议对意识障碍、吞咽困难等有高吸入性风险的患者使用鼻空肠管喂养，而对吸入性风险较低的患者，可尝试鼻胃管喂养，如果不能耐受，再进行鼻空肠管置入。

3 AP患者早期营养支持的时机

传统进食时间往往根据患者血、尿淀粉酶化验指标下降水平以及肠鸣音恢复、腹痛缓解等情况来确定。患者在入院几天后甚至更久才开始进食。近年来的研究结果对源于20世纪的禁食理论提出了质疑，早期营养支持的概念已得到公众认可，但AP患者早期营养支持的最佳时机仍存在争议。

王辉等[21]对48 h内EN和延迟EN进行比较的RCT结果显示，两组免疫细胞功能的各指标和感染指标差异均有统计学意义 (P<0.001)，结果支持48 h内 EN。Wu等[22]的研究比较早期(<48 h)和延迟(>48 h) EN的疗效，结果显示，81%的延迟EN组患者出现器官衰竭，而早期EN组仅为21%出现器官衰竭(P<0.01)。Song等[23]对10项RCT进行的meta分析显示，与延迟EN或PN相比，早期(<48 h)EN在降低死亡率、接受手术干预率、多器官功能衰竭、感染、胃肠道症状、全身炎症反应综合征方面有显著的效果。Qi等[24]纳入了比较早期(<24 h)EN与延迟(>24 h)EN、PN或无营养支持的研究进行meta分析，结果显示早期EN降低了重症AP患者的多器官衰竭(OR=0.3，P=0.04)和胰腺相关感染(OR=0.51，P=0.02)。但是Dijk和Bakker[25]认为Qi等[24]的meta分析纳入的研究分组存在较大的差异，因此，对该结果的解释应该谨慎。总体而言，以上研究均支持早期EN，结果均来自于早期EN与延迟EN或PN的比较。Bakker等[16]和Stimac等[17]的研究比较早期EN和经口进食(72 h)，结果显示，两组在死亡率和感染性并发症方面无显著性差异。杨军等[26]的研究比较入院诊断后即开始进食(EN或经口进食)和常规时间(腹痛减轻、肠鸣音恢复)进食，结果显示，两组在平均住院时间、局部并发症发生率、转为重症胰腺炎的比例、腹痛消失时间、进食不耐受率上均无显著性差异(P>0.05)。综合以上研究可以得出，与延迟EN或PN相比，48 h内EN更能使患者获益，24 h内EN和72 h后经口进食的潜在益处仍需要严格设计的大规模RCT来验证。

4 早期EN对AP患者的影响

尽管早期营养支持的最佳途径和最佳时机仍存在争议，但早期EN的概念已经得到认可。近年来，大量研究显示了早期EN对AP患者的有益效果。

4.1 改善患者营养状态，提高免疫力

AP患者处于高分解代谢状态，如果不及时补充营养可造成营养不良和免疫力低下，不利于疾病恢复。杨慧卿等[12]的RCT显示，与PN相比，早期EN在血清总蛋白(P<0.001)、白蛋白(P<0.001)、血糖(P<0.001)等个方面均显示出益处，表明早期EN能改善AP患者的营养状态，提高免疫力。徐晓勋等[27]的研究比较PN与EN对重症AP患者的影响，结果显示，两组患者的血清 C 反应蛋白、总蛋白和白蛋白有显著差异 (P<0.001)，结果支持使用EN。

4.2 维持患者肠道菌群的多样性，维持肠黏膜的结构和功能

早期EN能够降低AP患者消化道瘘的发生率，维持肠黏膜的结构和功能[28]。动物试验证明，缺乏EN导致大肠细菌的多样性减少，且其影响大于肠切除[6]。Jin等[7]的前瞻性RCT显示，早期EN能减轻肠黏膜缺血，阻止内脏肥胖的AP患者发生胰腺坏死性感染，其机制可能与抑制过度炎症反应、调节炎症反应失衡、减轻肠黏膜缺血有关。Shen等[29]的研究显示，早期EN更有利于AP患者的肠道健康，能更好地促进血清内毒素的清除，降低肠道通透性。

4.3 降低患者感染率、器官衰竭和死亡率

多项meta分析显示，早期EN可以降低AP患者的死亡率、感染性并发症和器官衰竭。Bakker等[30]对8项RCT进行的meta分析比较早期(<24 h)EN和延迟(>24 h)EN，以死亡率、感染胰腺坏死和器官衰竭为复合终点，结果显示，与延迟EN相比，早期EN将复合终点从45%下降到19%，将器官衰竭从42%下降到16%，但两组死亡率无明显差异。Feng等[31]的meta分析比较早期(<48 h)EN与延迟EN的效果，结果显示，早期EN与降低多器官衰竭的风险相关(RR=0.67，P=0.04)。Taylor等[32]对21个RCT进行了meta分析，结果显示，早期EN可降低AP患者感染率(RR=0.74，P=0.01)和死亡率(RR=0.70，P=0.05)。

4.4 对患者其他方面的影响

徐晓勋等[27]的研究比较了早期EN与PN对重症AP患者的影响，结果显示， EN组患者首次下床时间、机械通气时间、腹胀缓解时间均显著缩短(P<0.05)，腹胀(P=0.017)、腹泻(P=0.02)、恶心呕吐(P=0.032)、上消化道出血(P=0.034)发生率显著降低。此外，研究显示，EN可以降低患者的住院时间[33]、腹痛[34]、阿片类药物使用[34]和喂养不耐受[23,34]。

5 小结与展望

5.1 小结

5.1.1 早期营养支持的途径 对于轻型AP患者可尝试72 h后经口进食，对于重型AP患者，可优先考虑EN，以维持其肠黏膜的结构和功能。根据需要采取措施，如使用促动力剂、抬高床头等，以降低误吸风险或提高对胃喂养的耐受性，可优先考虑鼻胃管喂养，不能耐受者可给予鼻空肠管植入。同时，对于不能耐受EN者，使用PN以维持患者的能量和营养也是必需的。

5.1.2 早期营养支持的时机 总体而言，早期营养支持对AP患者明显有益。虽然有一些争论，但48 h内开始营养支持是理想的，24 h内EN是否能产生更大的益处需要大规模RCT的验证。

5.1.3 早期营养支持对AP的影响 早期营养支持可以改善AP患者营养状态、维持肠黏膜的结构和功能，减少住院时间、降低感染率、器官衰竭和死亡率，能够降低AP患者腹痛、腹胀、上消化道出血及喂养不耐受等发生率。

5.2 展望

①已观察到的早期EN、延迟EN或PN结果的不同，可能受到营养支持实践质量和对营养方案遵守依从性的影响，故应加强对患者的健康教育，提高对营养支持治疗和护理方案的依从性。②研究的样本量普遍较小，可能没有足够力度显示差异的准确性，多数研究没有对AP患者的病因、危险因素和疾病严重程度进行分层，仍需要严格设计、大规模、多中心的RCT对现有结果进行验证。③多模式和多学科协作的AP管理实践和多学科护理协作模式[35-37]可能产生更好的效果，针对患者营养、康复等过程进行全面观察、评估与预测，以提高早期营养支持的实践质量，促进患者康复。