2例新生儿枫糖尿病病例报道并文献复习

马 娟，唐仕芳

(1.重庆北部宽仁医院儿科 401121;2.陆军特色医学中心儿科，重庆 400042)

枫糖尿病是一种较为罕见的支链氨基酸代谢病，为常染色体隐性遗传病，以喂养困难、反应差、肌张力高和代谢性酸中毒、惊厥，甚至昏迷及伴异常气味为常见临床表现。早期诊断及治疗可有效减少患儿神经损害等后遗症，最大限度地改善患儿预后，达到精准治疗目标。

1 临床资料

病例1:男，7 d，以“呼吸急促、进奶差5 d,反复呼吸暂停1 d”于2015年7月收入陆军特色医学中心儿科NICU。系第2胎第2产，孕39+5周，因“疤痕子宫”剖宫产出生，出生体质量3.1 kg，Apgar评分为10分。出生后2 h开始喂奶，混合喂养，以奶粉为主，逐渐增加奶量，每3小时1次，每次20 mL,入院前5 d患儿无明显诱因出现呼吸急促、进奶量差，呼吸68次/分钟，表现为吸吮无力、奶量较前明显减少伴吐呛，每次5～10 mL，每3小时1次，遂就诊于当地医院考虑“新生儿肺炎”，给予对症治疗后呼吸急促缓解，呼吸54次/分钟，吸吮较治疗前有力，奶量较治疗前增加，每次可进奶约20 mL，1 d前患儿反复出现呼吸暂停、面色发绀，无惊厥及抽搐，立即刺激后自主呼吸可恢复，但反复多次出现类似表现，无低血糖、低血压，遂就诊于陆军特色医学中心。入院查体:心率140次/分，呼吸65次/分，体温36.8 ℃，血压68/52 mm Hg，体质量3.0 kg，反应及哭声欠佳，足月儿貌，口周无发绀，皮肤中度黄染，前囟平软，四肢肌张力稍高，双肺呼吸音粗，未闻及明显异常，心脏、腹部查体无阳性体征，阴茎短小，阴囊内未扪及睾丸。入院辅助检查:胸部X线片提示新生儿肺炎；血常规:白细胞计数(WBC)12×109/L、血红蛋白(Hb)130 g/L、血小板(PLT)160×109/L，C反应蛋白(CRP)25 μg/mL；肌酸激酶同工酶(CK-MB)120 U/L，肌酸激酶(CK)288 U/L;pH 7.30，二氧化碳分压(PCO2)30 mm Hg,氧分压(PO2)78 mm Hg,碱剩余(BE)为-6 mmol/L，乳酸(Lac)1.2 mmol/L；振幅整合脑电图提示:右侧顶区见尖波及棘波；床旁头颅彩超提示脑回声增强，透明隔腔未闭；心脏彩超提示卵圆孔未闭(2.3 mm)；腹部彩超未见异常；泌尿系彩超提示双侧睾丸下降不全、左侧睾丸鞘膜积液、膀胱后方左侧梭形无回声结构，阴茎形态异常；肝肾功生化、凝血功能等检查无明显异常。入院诊断:新生儿肺炎，新生儿心肌损害，呼吸暂停，尿道下裂，睾丸鞘膜积液。入院后即给予“枸橼酸咖啡因”兴奋呼吸、抗感染、营养心脑细胞、补液等支持治疗，患儿呼吸急促较入院前好转，未再出现呼吸暂停，反应及哭声较前好转，奶量及吸吮力无好转。进一步完善腹部彩超提示盆腔左侧椭圆形异常信号，考虑囊肿可能性大；血染色体检查未见异常；血氨基酸和酰基肉碱串联质谱分析(重庆金域医学检验所)提示亮氨酸(LEU+ILE)和缬氨酸(VAL)明显增高；尿有机酸分析(重庆金域医学检验所)提示支链氨基酸及支链α-酮酸增高，确诊为枫糖尿病；头颅MRI提示双侧大脑半球中央前后回、放射冠、半卵圆中心及小脑白质区域信号异常，T1W1以上区域正常高信号消失，T2W1呈高信号，DWI如上区域呈明显高信号。确诊后家属要求终止治疗，办理出院；出院诊断:新生儿枫糖尿病，新生儿肺炎，新生儿心肌损害，呼吸暂停，尿道下裂，睾丸鞘膜积液，新生儿脑病；出院时患儿一般情况可，每次可进奶20～30 mL，无惊厥及抽搐等表现，电话随访得知患儿出院回家后3 d死亡。

病例2:男，15 d，以“少吃、少哭及少动2 d，抽搐1次”于2017年3月收入陆军特色医学中心儿科NICU。系第2胎第1产，孕40+1周，顺产出生，出生体质量3.8 kg，Apgar评分为10分。家长诉患儿出生后奶量可，2 d前患儿无明显诱因出现少吃、少哭及少动，奶量较前明显减少，每次20～30 mL，伴吐呛，入院当天患儿突然出现面色发绀，四肢抽动，持续时间约5 min后面色恢复红润，停止抽动，遂就诊于陆军特色医学中心。入院查体:心率130次/分，呼吸55次/分，体温36.5 ℃，血压63/50 mm Hg，体质量3.3 kg，反应及哭声差，足月儿貌，面色苍白，皮肤无明显黄染，头颅顶部可扪及约3 cm×3 cm大小包块，有波动感，前囟饱满，张力不高，颈稍抵抗，四肢肌张力高，心脏、肺部及腹部查体无阳性体征。入院辅助检查:WBC 3.8×109/L、Hb 138 g/L、PLT 223×109/L、CRP 24 μg/mL、CK-MB 210 U/L、CK 531 U/L、pH 7.28、PCO238 mm Hg、PO283 mm Hg、BE -8 mmol/L、Lac 0.2 mmol/L；振幅整合脑电图提示异常睡眠脑电图；床旁头颅彩超提示脑室周围白质回声增强；肝肾功生化、血常规、凝血功能及血培养等检查无明显异常；入院诊断:代谢性酸中毒，疑似新生儿败血症、颅内感染，入院后给予抗感染、纠酸、镇静、降颅压、止痉及营养支持治疗，患儿未再出现抽搐，感染基本控制，但患儿肌张力仍高，喂养不耐受，血氨基酸和酰基肉碱串联质谱分析(重庆金域医学检验所)提示亮氨酸(LEU+ILE)和缬氨酸(VAL)明显增高，尿有机酸分析(重庆金域医学检验所)提示支链氨基酸及支链α-酮酸增高，诊断为枫糖尿病；建议家长行相关基因检查及完善头颅MRI(DWI)，但家长拒绝以上检查，治疗上抗惊厥，给予口服维生素B1，低支链氨基酸奶粉喂养等支持治疗15 d后，患儿病情好转出院，出院时患儿一般情况可，肌张力可，无惊厥及抽搐表现，反应及哭声可，每次可进食80～100 mL特殊配方奶粉；随访2年，患儿一般情况及生长发育可，随访血支链氨基酸水平基本正常，头颅MRI及脑电图检查未见明显异常。

2 讨 论

枫糖尿病是由细胞线粒体基质内支链α酮酸脱氢酶多酶复合体功能缺陷引起的常染色体隐性遗传病，是一种较为罕见的氨基酸代谢病，该病在全世界新生儿中的发病率极低，约为1/185 000[1-2]，国内报道甚少。其得名是因患儿尿中排出带有枫糖浆的香甜气味的α-酮-β-甲基戊酸。枫糖尿病的发病机制是支链氨基酸由线粒体中的支链α酮酸脱氢酶催化脱羧形成，此酶是由脱羧酶、二氢硫辛酰胺基转移酶和二氢硫辛酰胺基脱氢酶等组成的复合酶系统，其任一基因的突变则引起酶复合体功能损害，导致亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸3种氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧作用受阻而引起的严重全身代谢异常[3]。枫糖尿病是大量分支氨基酸及其酮酸衍生物在体内的积聚，对大脑有毒性作用，损害患儿神经系统，导致脑白质发生海绵状变化和髓质形成障碍。国外病例报道中提示因严重代谢紊乱死亡患儿常伴严重脑水肿，枫糖尿病患儿脑损害有较为典型的MRI表现，尤其DWI成像对急性脑水肿有高度敏感性[4-5]。枫糖尿病临床表现分为5型。(1)典型型:发病率最高，约占75%，也是最严重的一型，其特点为出生后24 h内无明显异常，1周左右逐渐出现酮症酸中毒表现，即代谢性酸中毒、嗜睡、喂养困难及神经系统异常表现(如惊厥、肌张力高、角弓反张和昏迷)，病情变化快，如未得到早期诊断和治疗，患儿大多于数周、数月内死亡，即使少数但成活患儿会伴随智力低下和神经系统等后遗症。(2)中间型:α酮酸脱氢酶介于正常的3%～30%，其表现为惊厥、智力低下和神经损害。(3)间歇型:临床上该型患儿体格和智力发育正常，多因手术、感染或者摄入高蛋白饮食诱发出现嗜睡、共济失调，甚至昏迷，其临床上较为常见。(4)维生素B1有效型:临床表现类似于中间型，较罕见。(5)二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏型:临床上常伴乳酸中毒，余临床表现类似于中间型，较罕见[1,6-7]。

病例1患儿出生后2 d内一般情况可，2 d后逐渐出现进奶差、呼吸暂停，肌张力高，未积极治疗下于2周死亡，考虑为典型型。病例2患儿入院后经积极检查后早期明确诊断，口服维生素B1，低支链氨基酸奶粉喂养等支持治疗15 d，患儿病情好转出院，随访2年，家长诉患儿一般情况可，生长发育及智力无明显异常，考虑间歇型，需进一步对枫糖尿病相关基因进行DNA测序分析后明确诊断，如果确诊后尽早以不含或者含少量支链氨基酸的食物和配方奶喂养，需坚持终身治疗，其治疗目的是有效限制支链氨基酸的摄入，维持其正常浓度的血支链氨基酸，从而不导致神经系统损伤及智力低下等后遗症。2例新生儿枫糖尿病诊疗过程均未行基因学相关检查。基因疗法是未来有效治疗枫糖尿病等方向，当然也是目前精准医学的终极目标，该方法是通过DNA复制而定点取代其突变基因，从而恢复该患儿BCKD蛋白质功能，可以有效地分解多余的氨基酸，最终达到治愈的目的。所以，在以后的临床工作中，应提高家长的诊疗意识和基因学检查率，达到精准医疗的目的，减少患儿神经损害等后遗症，最大限度地改善患儿预后[8-9]。

对于枫糖尿病的治疗中，关键在于清除毒性代谢产物，当然长期饮食治疗也是要点。治疗中只有提供足够的营养物质才能达到合成代谢并且抑制分解代谢。其有效方法是给予高热量的无支链氨基酸奶粉喂养，静脉给予葡萄糖+胰岛素提高能量，避免全静脉营养内加入支链氨基酸。长期饮食治疗的原则是长期高能量低支链氨基酸饮食及定期监测血液支链氨基酸水平，且注意在长期服用特殊奶粉同时注意监测微量元素，给予有效积极补充。迄今为止，本病仍无有效的特异性治疗方法，中枢神经系统受损程度取决于治疗是否及时，早期诊断尤为重要。