腔镜下肝脏肿瘤微波消融术联合肝动脉化疗栓塞术对中晚期原发性肝癌的疗效观察*

李 岗，吴龙凤△，郑 旦

(杭州市肿瘤医院：1.肿瘤外一科；2.药剂科 310000)

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别位居各类恶性肿瘤的第3、2位[1]。相关调查显示，全球每年新发肝癌病例中我国患者占50.5%[2]。研究证实，PHC具有恶性程度高、早期症状不典型、病情进展快等特点，且近年来发病率呈逐年上升之势，严重威胁患者的生命安全[3]。同时，多数PHC患者确诊时，病情已进展至中晚期，失去手术治疗的最佳时期，预后差，5年生存率较低，因此临床多采用肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)作为基础治疗方法。但TACE术后患者可出现血管内皮生长因子(VEGF)水平升高，治疗效果有待进一步提升。有报道显示，腹腔镜下肝脏肿瘤微波消融术(microwave ablation，MWA)在中晚期肝癌患者中治疗效果较好[4]，而目前关于TACE联合腹腔镜下MWA对中晚期PHC患者近远期疗效的相关报道较少，作者就此展开研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院肿瘤外科2015年6月至2017年6月收治的中晚期PHC患者100例，纳入标准[5]：(1)均符合2011年版《原发性肝癌诊疗规范》中关于中晚期PHC的诊断标准；(2)均经CT或磁共振成像(MRI)检查确诊为PHC；(3)肝功能分级(Child-pugh)为A～B级；(4)预计生存期超过3个月；(5)不愿意接受开腹的中晚期PHC患者；(6)年老或身体虚弱无法耐受手术者；(7)均满足TACE指征。排除标准：(1)术前肝、肾功能异常者；(2)合并严重感染、感染性脑病及消化道出血者；(3)精神异常、认知功能障碍者。依据不同治疗方法分为TACE组和联合组(TACE+MWA)，各50例。联合组患者年龄32～80岁，平均(48.75±4.42)岁；男24例，女26例；病灶数目单发27例，多发23例；肿瘤直径2.7～6.8 cm，平均(4.3±1.0)cm；肝功能分级A级26例，B级24例；按国际抗癌联盟(UICC)TNM分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期18例，无Ⅲ期病例；其中12例发生肝外转移，16发生血管侵犯。TACE组患者年龄30～78岁，平均(47.57±4.87)岁；男25例，女25例；病灶数目单发26例，多发24例；肿瘤直径3.0～7.0 cm,平均(4.5±1.1)cm；肝功能分级A级27例，B级23例；按UICC TNM分期：Ⅰ期30例，Ⅱ期20例，无Ⅲ期病例；其中11例发生肝外转移，17发生血管侵犯。两组性别、年龄、病灶数目、肿瘤直径、肝功能分级、TNM分期、肝外转移、血管侵犯等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者入院后均给予常规检查，包括甲胎蛋白(AFP)、凝血功能、肝肾功能及血常规等，而后进行TACE术。股动脉穿刺采用Seldinger穿刺法，数字减影血管造影(DSA)后确定患者肿瘤大小、数目、位置及血供，向肿瘤供血动脉内注射150 mg奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20093168，规格50 mg]，40 mg吡柔比星(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20045983，规格10 mg)，5～15 mL碘化油(烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398，规格10 mL)。若患者有动静脉瘘则先填塞吸收性明胶海绵后对肿瘤动脉进行栓塞，术后给予患者常规保肝、水化及对症治疗等。联合组在TACE基础上给予腹腔镜下MWA进行治疗，具体操作如下：给予患者全身麻醉采用气管内插管建立气腹，将腹腔镜放置于脐上缘戳孔处行腹腔内全方位扫描，根据术前肝脏3D-CT扫描结果并在腹腔镜超声(laparoscopic ultrasound，LUS)配合下进一步确认患者病灶部位、数量、大小及腹腔内肿瘤转移情况，根据判断结果确认行单纯MWA或腹腔镜下MWA，确定采用微波消融针腹腔内入路或腹腔镜下消融针经皮入路。操作位置确认后将相应器械及消融针置入戳孔处，在 LUS配合腹腔镜直视下实施肿瘤穿刺至中心部位进行MWA。联合组先进行MWA治疗后再进行TACE治疗，所有患者在前一次治疗完成28 d内进行CT扫描，对于扫描结果为痊愈(CR)/有效(PR)者，进行1个月的追加CT随访；对于稳定(SD)/恶化(PD)者则继续进行TACE治疗。

1.2.2观察指标 (1)比较两组近期疗效；(2)比较两组1、2年的复发率及生存情况；(3)比较治疗前后两组患者的血清甲胎蛋白异质体(AFP-L3)、VEGF、S100钙结合蛋白A4(S100A4)水平；(4)比较两组并发症发生率。

1.2.3检测方法及疗效标准 (1)检测方法：在治疗前及2个周期(56 d)TACE治疗完成后抽取患者空腹外周静脉血液5 mL，3 000 r/min离心15 min，分离血清，进行血常规检测。AFP-L3、VEGF水平检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)，采用酶联免疫双抗体夹心法检测S100A4水平，试剂盒由上海沪震实业有限公司提供，所有操作步骤严格按照说明书进行。(2)疗效标准：比较两组治疗前、首次TACE术后1个月及完成腹腔镜MWA治疗1个月后CT/MRI复查的影像学资料。参照mRECIST标准进行疗效评估：①CR，动脉增强期所有病灶无增强；②PR，所有目标病灶动脉期对比增强病灶直径之和至少缩小30%；③SD，目标病灶变化介于PR和PD之间；④PD，所有目标病灶动脉期对比增强病灶直径之和至少增加20%，或出现新病灶。总有效率=(CR例数+PR例数)/患者总例数×100%。

1.2.4随访 治疗完成后1个月给予患者血常规、肝功能等复查及CT/MRI扫描，随后3、6、12、18、24、36个月返院复查，共随访3～36个月，至本研究随访终点，无患者失访。

2 结 果

2.1两组TACE治疗次数比较 联合组患者共采用268次TACE治疗，平均每例患者(5.36±2.66)次，TACE组患者共采用284次TACE治疗，平均每例患者(5.68±1.96)次，两组TACE次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组近期疗效比较 联合组近期总有效率为78.00%，高于TACE组的46.00%，差异有统计学意义(χ2=10.87，P=0.00)，两组近期疗效见表1。

表1 两组近期疗效比较[n=50，n(%)]

2.3两组随访结果比较 联合组和TACE组中位生存期分别为28、20个月，联合组2年内的生存率高于TACE组，复发率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组随访结果比较[n=50，n(%)]

2.4两组治疗前后血清AFP-L3、VEGF及S100A4水平比较 治疗前两组血清AFP-L3、VEGF及S100A4水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后联合组血清AFP-L3、VEGF、S100A4水平均低于TACE组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.5两组并发症总发生率比较 TACE组主要并发症为胃肠道反应(6例)、胆红素升高(4例)、胆囊炎(2例)，并发症总发生率为24.0%(12/50)；联合组主要并发症为胃肠道反应(9例)、胆红素升高(7例)、胆囊炎(6例)，并发症总发生率为44.0%(22/50)。联合组并发症发生率高于TACE组，差异有统计学意义(χ2=4.46，P=0.03)。

表3 两组治疗前后血清AFP-L3、VEGF及S100A4水平比较

a：P<0.05，与同组治疗前比较

2.6两组生存曲线比较 两组生存曲线见图1，经Log-Rank检验，联合组生存率高于TACE组，差异有统计学意义(P=0.045)。

图1 两组生存曲线

3 讨 论

中国肝癌患者新发数量及死亡数量目前占全世界总数54.3%和51.3%，其中仅20%左右的患者能够进行手术切除[6]。TACE是目前临床治疗无法手术或复发性肝癌的基础方法。研究发现，TACE治疗肝癌疗效确切，但对于缺乏血供肿瘤的疗效并不理想，且多次反复的TACE治疗存在恶化肝功能、加重肝硬化程度等缺点[7]。近年来，腹腔镜MWA被运用于临床PHC治疗且疗效良好，本研究旨在探讨腹腔镜MWA联合TACE治疗与单纯TACE治疗中晚期PHC患者的近远期疗效。

采用腹腔镜MWA治疗中晚期PHC，其基本原理为插入肝脏微病灶的聚能针头释放的微波，产生较高的聚焦热量，加热局部微病灶使温度上升至65 ℃以上，达到促进肿瘤微病灶组织坏死的目的[8]。对于高温灭活的肿瘤细胞，能够促使机体产生热休克蛋白。相关研究显示，热休克蛋白可促进机体免疫功能的提升，对肿瘤扩散有一定抑制作用[9]。此外，任同良[10]指出，高能聚焦热量能够使细胞p53等基因发生突变，对肿瘤细胞凋亡过程具有促进作用。对于中晚期PHC患者而言，AFP-L3是评价患者肝癌细胞生物学恶性程度的重要指标。PHC患者的AFP-L3水平明显高于良性肝病患者，其灵敏度高达94%[11]，在高危人群中具有发现直径小于2 cm肝癌的能力。而薄维波等[12]指出，AFP-L3可作为评估PHC患者预后的重要指标。S100A4是一种Ca2+结合蛋白，其在干细胞和多种肿瘤细胞等增殖细胞内高度表达。相关研究表明，S100A4蛋白表达与肝癌的发生、发展具有密切关系，其对肝癌细胞的转移、侵入及瘤区血管的生成具有促进作用，在临床中可作为评估肝癌患者预后指标之一[13]。本研究中，治疗后联合组血清AFP-L3、S100A4水平明显低于TACE组(P<0.05)，说明在TACE基础上联合微波消融能够降低患者血清AFP-L3、S100A4水平。VEGF又叫血管通透性因子，是一种由平滑肌细胞和垂体滤泡星状细胞产生和分泌的血管生长相关肽[14]。研究表明，VEGF作用于血管内皮细胞，可以促进其增殖，增强血管内皮通透性，促进新生血管生成[15]。徐智锋等[16]指出，微波本身具有一定高能量，对肝脏正常细胞也具有一定损伤，故在MWA术后3 d内可发现患者血清VEGF水平明显高于治疗前。本研究中所采集的患者血液标本为术后56 d，结果显示，联合组患者VEGF水平及肝功能指标均明显低于TACE组，说明TACE联合MWA远期治疗效果更好，使VEGF维持更低水平。在术后并发症方面，联合组较TACE组出现更多的术后并发症，分析后认为，在对近肝表面有病灶的患者进行治疗时，使用微波聚能针头可能对周围毗邻组织产生热损伤，影响胆管、肠道及肝功能，使患者出现高胆红素血症及其他并发症。本研究中联合组近期总有效率为78.00%，明显高于TACE组的46.00%，联合组2年内的生存率高于TACE组，复发率低于对照组，差异均统计学意义(P<0.05)，且联合组中位生存期高于TACE组，说明在TACE药物治疗的基础上，增加微波消融，能够在近期内缩小病灶，且远期效果更好，延长了患者中位生存期，提高了存活率。

综上所述，MWA联合TACE治疗中晚期PHC患者近期疗效好，能够降低患者血清AFP-L3、VEGF、S100A4水平，延长患者中位生存期，但并发症较多，临床应根据患者情况合理采用。