核苷(酸)类似物抗病毒治疗对HBV相关性肝病的影响*

杨 怡，吴淋玲，谭 萃，欧阳福 综述，杨丽莎△ 审校

(1.桂林医学院，广西桂林 541199；2.桂林医学院附属医院消化内科，广西桂林 541001; 3.桂林医学院附属医院中医科，广西桂林 541001)

在过去的几十年里，肝脏疾病的发生率不断上升，成为全球死亡和致病的主要原因之一[1]。全球疾病负担项目统计显示，在2010年超过200万人死于肝脏疾病，包括急性肝炎，肝硬化和原发性肝癌(HCC)，约占全球死亡人数的4%[2]。中国超过1/5的人口受到某些形式的肝病影响，如肝炎病毒感染、肝硬化、HCC、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病和药物性肝损伤，尤其以乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染多见[1]。全球2.4亿慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者中有1/3在中国，据估计，我国目前有9 000万人患有CHB，其中2 800万人需要治疗，700万人因晚期肝病和高风险癌症而需要紧急治疗[3]。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%[4]。目前CHB的治疗侧重于病毒抑制，包括口服核苷(酸)类似物(NAs)和聚乙二醇化干扰素。NAs具有口服方便，抗病毒活性强、直接毒副作用小等优点，中国大多数患者选择长期使用NAs治疗[5]。本文就目前NAs对HBV相关的肝脏疾病治疗及疗效的研究进行综述。

1 NAs抗病毒治疗乙型病毒性肝炎现状

1.1NAs抗病毒治疗对急性乙型肝炎(AHB)的影响 NAs对治疗HBV相关性急性肝衰竭(ALF)的疗效仍存在争议。AHB在超过95%的有免疫能力的成人患者中是一种自限性疾病。然而，一些患者发展为严重的急性乙型病毒性肝炎(SAHB)，其可迅速发展为ALF[6]。急性HBV感染目前仍是ALF的主要原因之一，ALF发生在0.1%～0.5%的感染患者中[7]。AHB的病毒清除和疾病发病机制依赖于细胞毒性CD8+T淋巴细胞的反应，这种反应有时会导致受感染的肝细胞暴发性破坏，从而导致肝衰竭[7]。因此，治疗HBV诱导的ALF其目的是消除或抑制HBV复制，并因此减少细胞死亡和支持再生。JOCHUM等[8]进行的前瞻性研究中纳入了由HBV感染导致的AHB患者32例，进行NAs抗病毒治疗及随访，结果显示，及时使用NAs治疗NAs诱导的AHB是安全的，可以预防急性肝脏移植和死亡，并没有增加CHB的发生；该研究未设置未抗病毒组的对照，但可以明确NAs治疗HBV诱导的AHB不会增加HBV相关的不良事件发生。有研究表明，为早期抑制促炎细胞因子，在肝损伤的起始或传播阶段，给予类固醇治疗可能是有益的[9]。其中，有研究建议在ALF期使用皮质类固醇药物和NAs联合治疗，可诱导炎症迅速消退，使肝功能迅速恢复[10]。当在疾病早期使用类固醇时，能使患者在HBV相关性肝衰竭中获益并且预防HBV的持续感染。另有荟萃分析对7项(597名参与者)非随机性研究进行统计，比较包括乙型病毒性肝炎免疫球蛋白与安慰剂(1项试验，55名参与者)、干扰素与安慰剂(2项试验，200名参与者)、拉米夫定与安慰剂或无干预(4项试验，316名参加者)、拉米夫定与恩替卡韦(1项试验，90名参与者)、恩替卡韦与无干预(1项试验，131名参与者)，研究发现，与安慰剂、无干预或服用恩替卡韦相比，接受拉米夫定治疗的患者慢性HBV感染的进展更高，另外干扰素可能会增加急性HBV感染治疗后的不良事件[11]。该荟萃分析表明，目前没有证据表明任何抗病毒药物干预急性HBV感染可获益。尽管NAs对HBV相关的ALF的疗效存在争议，但对于肝移植资源紧缺的国家，应用高效NAs及联合类固醇给药可能降低ALF的不良反应及肝移植的发生，但需要更多的大数据研究来证实。

1.2NAs抗病毒治疗对CHB发病进展的影响 NAs抗病毒治疗可以延缓CHB的进展。NAs通过作用于HBV的聚合酶区，抑制病毒的复制，目前大部分观点认为NAs通过抑制病毒复制最终可减少肝硬化和HCC的发生。HBV本身具有较高的致癌潜能，与HBV相关的癌变过程是一个多因素、多途径的过程，包括HBV DNA整合后的插入突变，HBV DNA整合引起的基因组不稳定性增加，病毒蛋白的直接作用，以及正常细胞功能的失调(即增殖、凋亡、DNA修复)。这种致癌活性在慢性活动性炎症中进一步增强，在此期间，氧化应激和坏死的增加会导致随后的再生、血管生成和细胞衰老，从而促进突变和癌变。HBV DNA与宿主基因组的整合已被证明是在慢性HBV感染早期和HCC早期发生[12]。早期HBV DNA整合可能解释了非肝硬化的CHB患者在抗病毒治疗下仍然具有不可忽视的HCC发展风险[13]。另一方面，NAs长期治疗CHB的耐药问题，不仅使已取得的治疗效果 (如组织学改善) 丧失,还可导致肝脏病变急剧恶化,使疾病加速进展为肝衰竭,增加肝移植率、HCC发生率和病死率[14]。另外，在NAs治疗中,不规范停药及停药后未坚持随访等问题使不良事件及HCC发生的风险升高。已有大量证据表明高HBV DNA载量、高天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、高血清总胆汁酸水平、高乙型肝炎表面抗原/乙型肝炎e抗原(HBsAg/HBeAg)滴度、血清HBV病毒学无应答、肝硬化、男性均为HCC发生的危险因素[15-19]。多项研究表明，CHB患者长期治疗可以减少但不能消除HCC发生的风险，尤其是已进展为肝硬化的患者[20-23]。 PAPATHEODORIDIS等[22]发现，接受长期恩替卡韦或替诺福韦治疗的患有CHB和代偿性肝硬化的患者具有良好的总体及和肝脏相关的8年生存率，其中HCC是影响其总体病死率的主要因素。YU等[23]对582例CHB初始接受NAs治疗的患者中位随访6年，发现接受恩替卡韦及替诺福韦治疗的CHB患者的HCC总发展率为6.5%。在大于或等于60岁或肝硬化的CHB患者中，经过6年的恩替卡韦或替诺福韦治疗后，HCC的发生风险仍然很高，分别为16%和18%。研究表明，这两种药物对年轻(<40岁)患者均有明显的HCC抑制作用；尽管使用了恩替卡韦及替诺福韦，60岁以上的CHB患者和40岁以上的肝硬化患者仍有较高的患HCC风险。因此，应在这些高危人群中仔细监测，早期发现HCC的发生。 COFFIN等[21]进行的回顾性研究计算出1999-2012年接受NAs治疗的CHB患者中HCC的发生率，用REACH-B模型计算出治疗前数据预测HCC年发病率，并通过比较观察到的预期病例数和通过Cox比例风险回归确定的HCC风险因子计算HCC的标准化发病率(SIR)，结果显示，经过治疗后HCC年发生率(0.9%)明显低于通过REACH-B模型预测的经过治疗的发病率(SIR=0.46)，表明NAs可降低CHB相关HCC的风险。可以得出，使用NAs抗病毒治疗，特别是高效NAs抗病毒治疗可以延缓CHB的进展，减少肝硬化及HCC等不良事件的发生，但在服用药物时需要长期监测，及时发现并防止耐药事件产生。但目前对于HBeAg阳性的CHB患者开始抗病毒治疗的指导方针，以及用NAs治疗HBeAg阴性的患者停止治疗的指南仍有许多尚未解决的问题，需要在今后的研究中加以解决。

1.3NAs抗病毒治疗对HBV相关性肝硬化发病进展的影响

1.3.1NAs抗病毒治疗能减少HBV相关性肝硬化食管静脉曲张的再发或进展 食管静脉曲张是由乙型病毒性肝炎引起的代偿性肝硬化疾病严重程度的标志，也是预测肝细胞癌、临床失代偿和预期肝脏相关死亡的危险因素。抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用[24]。LAMPERTICO等[25]进行的前瞻性研究中对HBeAg阴性代偿性肝硬化患者(93%的患者为Chil-Pugh A)在使用NAs治疗的中位12年进行消化内镜随访；其中，对27例F1期食管静脉曲张进行119次内镜随访检查中发现，18例食管静脉曲张消退，8例无变化，1例进展为F2期，食管静脉曲张的12年累积消退率为83%；80例无食管静脉曲张患者中6例(7.5%)出现新的食管静脉曲张(5例F1期和1例F2期)，12年累积发病率10%。JWA等[26]报道了1例HBV相关性肝硬化患者，长期服用恩替卡韦治疗期间食管静脉曲张完全消退。但以上研究均为肝硬化早期患者，表明在肝硬化早期积极的抗病毒治疗对预防肝硬化进展及相关不良事件的发生有重要意义。有研究表明，病毒学抑制是阻止肝硬化患者门静脉高压症进展的关键因素[27]。同时，国内外也有大量研究表明，NAs抗病毒治疗不仅可以预防乙型病毒性肝炎肝硬化患者食管静脉曲张的发生,还能减轻曲张程度,甚至可以逆转食管静脉曲张，临床效果优于单独保肝及内镜下手术治疗。对能达到病毒学抑制的患者来说，NAs抗病毒治疗能使大多数HBeAg阴性肝硬化患者食管静脉曲张消退，阻止食管静脉的再发或进展。

1.3.2NAs可缓解肝硬化患者的病情进展并降低HCC发生率 炎症与纤维化所产生的微环境对HCC的发生发展有很大的推动作用。ELSHARKAWY等[28]在2007年提出“肝炎-肝纤维化-HCC轴”(IFC轴)。毫无疑问，肝纤维化在HCC的发生、发展过程中起着关键作用，因此抗病毒药物对肝硬化患者在HCC的预防和治疗中具有广泛的临床应用价值。多项研究显示，NAs治疗乙型病毒性肝炎肝硬化能改善患者肝纤维化程度、降低患者HCC发生率及病死率[29-31]。一项来自中国香港的研究对CHB患者的肝纤维化程度进行了为期10年的随访，结果表明，NAs治疗与肝纤维化消退有关，而肝脂肪变性和代谢综合征可使纤维化进展，同时长期的HBsAg血清学阴性对纤维化消退的有利程度呈时间依耐性[31]。但有双向队列研究发现，在代偿性肝硬化的患者中，恩替卡韦治疗成功(实现HBV DNA抑制)并停用恩替卡韦，包括进展为HCC在内的临床结果与继续治疗的患者无明显差别[32]。该研究表明，对于已产生病毒学抑制的代偿期肝硬化患者是否仍需要长期抗病毒治疗需要进一步探讨。有前瞻性研究表明，对于肝硬化患者，年龄大于50岁的肝硬化失代偿期、男性、12个月无病毒学应答是HCC发生的独立危险因素[33]。TSAI等[34]进行的研究表明，CHB相关的肝硬化患者HCC发生率高，特别是对于存在高龄等独立危险因素的患者，且长期NAs治疗并不能保证在CHB相关的肝硬化患者中不发生HCC和死亡。以上研究表明，NAs能改善肝硬化患者肝纤维化程度、降低病死率及HCC的发生率，但对于中年及以上年龄阶段男性、肝硬化失代偿期等存在HCC危险因素的肝硬化患者应密切监测HCC及相关并发症。另外，对于已产生病毒学抑制的代偿期肝硬化患者是否仍需要长期抗病毒治疗或者进行停药观察需要进一步探讨。

2 NAs抗病毒治疗NAs相关性HCC(HBV-HCC)现状

2.1NAs抗病毒治疗可延长HBV相关HCC患者的总体生存率 在HCC患者中，抗病毒治疗对于预防HBV的再激活、改善失代偿性疾病患者的肝功能、预防HCC的复发具有重要意义[35]。LIU等[36]纳入了3 276例早期接受根治性切除术的HCC患者，研究了癌前病变NAs抗病毒治疗对CHB相关HCC的病理学特别是微血管侵犯的影响。该研究发现，接受标准抗病毒治疗的患者与无抗病毒治疗组相比，微血管侵犯发生率低，肿瘤囊完整性更高，卫星微小结节更少，甲胎蛋白(AFP)水平更低。该研究表明，抗病毒治疗可以延迟或预防肿瘤侵袭和转移，且接受抗病毒治疗的CHB患者，其发生HCC即使不接受TACE等辅助治疗，也可能在手术后预后更好。JIAN等[37]对中山大学癌症中心肝胆胰外科的1 016例进行化疗栓塞治疗后的HBV相关性HCCB/C期患者进行了随访，结果发现，抗病毒组的总体存活率中位数为19.6个月，明显长于非抗病毒组的16.3个月。研究表明，NAs治疗可延长接受化疗栓塞治疗的中晚期HBV相关HCC患者的总体生存率，并发现存活大于或等于7个月的患者仍然可以从NAs治疗中获益。以上研究表明，尽管NAs无法治愈HBV-HCC，但NAs抗病毒治疗对于预防HBV-HCC患者的HBV再激活、改善失代偿性疾病患者的肝功能和预防HCC复发、延长HBV-HCC患者总体生存率有重要意义。

2.2高效NAs更有效降低HCC复发风险及提升总体生存率 在欧洲、美国、日本和韩国等国家和地区,NAs初治患者中,高效、低耐药NAs使用比例达80%～90%，而在我国，81%的患者仍用低效、高耐药NAs初始治疗[14]。有研究建议，对于乙型病毒性肝炎相关HCC患者，应给予高效NAs治疗，以预防或改善HBV相关的肝损伤，并可能降低HCC复发的风险[35]。CHO等[38]报道了607例接受射频消融或肝切除治疗的HBV相关HCC患者的预后，将患者分为3组，即A组(未治疗患者)，B组(低效NAs治疗的患者，即拉米夫定、替比夫定、克拉夫定或阿德福韦)和C组(高效NAs治疗的患者，即恩替卡韦或替诺福韦)；在随访期间，A、B和C组的中位无复发生存期分别为29.4、25.1和88.2个月，C组的无复发生存期明显较A组和B组长。具有高抗性遗传屏障的抗病毒药物(恩替卡韦和替诺福韦)与其他抗病毒药物及未抗病毒治疗相比，降低了HCC复发的风险。一项来自中国香港的回顾性研究纳入2 198例至少接受1种类型HCC治疗的HBV-HCC患者，研究发现，NAs治疗降低了外科治疗CHB患者HCC复发的风险，且强效NAs如恩替卡韦比拉米夫定更能降低HCC复发的风险[39]。另有包括14项研究和1 284例患者的荟萃分析发现，与拉米夫定治疗相比，恩替卡韦的使用与较低的HCC复发风险和高的总体生存率相关[40]。总的来说，这些数据为使用高效NAs降低HBV-HCC复发风险提供了有力证据。对于HBV-HCC患者，应推荐使用恩替卡韦或替诺福韦等高效NAs。

3 小 结

目前对于NAs治疗HBV相关的ALF尚有争议，需要更多的大样本、长期随访和随机对照研究来证实。至今没有有效手段可以治愈CHB，对于CHB患者来说，NAs抗病毒治疗是非常有必要的，其在减少肝硬化和HCC的发生中有不可替代的作用，在使用NAs抗病毒治疗过程中，需要注意定期随访、规范化用药及停药，防止和及时发现耐药及不良事件的发生。有效的抗病毒治疗能使早期HBV相关性肝硬化食管静脉曲张消退，阻止食管静脉的再发或进展。NAs是否能降低HBV相关性肝硬化进展为HCC尚不明确，但对于高龄、肝硬化失代偿期、男性等存在HCC高危因素的肝硬化患者因密切监测对HCC进行筛查，做到早诊断、早治疗。NAs抗病毒治疗对于预防HBV-HCC患者的HBV再激活、改善失代偿性疾病患者的肝功能和预防HCC复发、延长HBV-HCC患者总体生存率有重要意义，其中高效NAs更能有效降低HBV-HCC的复发。