金属元素与糖尿病关系的研究进展▲

何明杰 吴标良

(右江民族医学院附属医院内分泌科，广西百色市 533000，电子邮箱：372807234@ qq.com)

【提要】 环境中的金属元素可影响人体细胞的代谢和功能，甚至可诱发一些疾病。研究发现部分金属元素可影响体内葡萄糖和脂肪代谢，导致胰岛素抵抗，与糖尿病发病密切相关。本文就铜、铁、锌、铝与糖尿病的关系进行综述。

糖尿病是遗传和环境等因素共同作用而引起的慢性非传染性疾病，具有高致死率和高致残率的特点，严重威胁人类健康。金属元素是人体不可或缺的必要营养物质，其参与人体细胞代谢和生理生化过程。有研究发现，部分金属离子失调可影响体内葡萄糖和脂肪代谢，导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制之一。因此，某些金属元素与糖尿病的发病密切相关[1-2]。本文就常见的金属元素铜、铁、锌、铝与糖尿病的关系进行综述，为预防及早期发现糖尿病提供参考。

1 铜与糖尿病的关系

铜是人体必需的微量元素，是人体内蛋白质和酶的重要组成部分，在机体的代谢过程中具有重要作用。人体铜代谢失衡时，可导致内分泌、血液、神经系统疾病的发生。有研究发现，糖尿病患者血清中的铜离子浓度高于非糖尿病患者，血清铜离子浓度与胰岛素抵抗成正相关[3]。还有研究发现，头发中铜离子浓度与胰岛素抵抗呈正相关[4]。以上研究结果提示铜可促进胰岛素抵抗的发生。此外，血铜水平高是代谢综合征和糖尿病并发症发生的影响因素[5]；铜还是一种强氧化剂，是催化电子转移理想的辅酶因子[6]。铜可以参与活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的 Fenton样反应，过多的活性氧可引起氧化应激，损伤人体细胞，而氧化应激在胰岛素抵抗过程中也扮演重要角色[7]。线粒体是产生三磷酸腺苷的中心，具有消耗能量和清除ROS的作用。过多的ROS及能量底物可导致线粒体功能障碍，从而间接影响脂质及葡萄糖代谢，进而引起胰岛素抵抗[8]。铜在人体以铜离子和铜结合蛋白形式存在，铜螯合剂可与铜离子结合形成无活性的化合物。动物实验发现[9]，糖尿病小鼠血清中的铜离子和活性氧水平均高于非糖尿病小鼠，使用铜螯合剂治疗可降低血清铜离子及ROS水平，减轻胰岛素抵抗，说明铜离子具有促进胰岛素抵抗和糖尿病发生的作用，铜螯合剂可能成为治疗糖尿病的新药物。

2 铁与糖尿病的关系

铁是人体维持正常生命活动不可或缺的金属元素，其参与血红蛋白合成、氧气运输、呼吸运动、能量代谢等。铁失调是导致肥胖相关性代谢性疾病(如2型糖尿病)的一个潜在因素。有研究表明，铁过载发生在胰岛素抵抗之前，降低血清铁水平可以增加胰岛素敏感性[10]。目前，关于铁导致糖尿病发生的机制主要有诱发炎症反应和促进氧化应激两种假说。当机体铁过载，可引起氧化剂和抗氧化剂失衡，诱导氧化应激[11]，产生大量的ROS，其中过氧化最主要的产物丙二醛可造成人体胰腺组织特别是胰岛B细胞损伤[12-13]，而胰腺组织坏死或胰岛B细胞凋亡都可导致胰岛素分泌减少，进而导致血糖升高。此外，铁过载还可激活细胞核因子,同时促使肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)释放增加[14]，而TNF-α通过激活多个炎症通路诱发胰岛B细胞凋亡，导致胰岛素分泌下降。其次，炎症反应可导致胰岛素信号转导通路中断，引起胰岛素敏感性下降[15]，继而出现糖代谢紊乱。血清铁蛋白在能量代谢紊乱中起关键作用，高水平的血清铁蛋白可能通过影响脂质代谢异常来影响糖代谢[16]，铁蛋白水平升高会使促炎细胞因子诱发炎症反应。临床研究表明，血清铁蛋白水平与绝经后妇女的胰岛素抵抗和代谢综合征呈正相关[17]。铁调素是铁代谢和脂质运载蛋白2的主要调节器，肥胖人群的铁调素基因表达水平显著升高，而肥胖常常伴随铁过载，这也是肥胖导致胰岛素抵抗和代谢综合征的原因之一[18]。研究显示，采用去铁酮治疗可降低糖尿病心肌病大鼠的血清铁、血清铁蛋白、丙二醛、血糖水平和胰岛素抵抗指数，升高超氧化物歧化酶水平，说明去铁治疗有利于降低血糖，减轻胰岛素抵抗[19]，进而降低糖尿病发生风险。

3 锌与糖尿病的关系

锌原子是胰岛素分子中的重要组成部分，参与维持胰岛素的稳定性和生物效应。锌可在胰腺α和β细胞中检测到，其对于胰岛β细胞中胰岛素的合成、储存和分泌起关键作用，能够增加胰岛素信号通路的活性，当锌缺乏时可导致胰岛素分泌减少[20]。此外，锌缺乏还会增加糖尿病的发病风险，其原因是胰岛素在合成过程中需形成含锌六聚体，而缺锌将导致胰岛素合成受限，胰岛素敏感性降低[21]。有研究显示，青春期前儿童的血清锌水平与胰岛素抵抗相关，血清锌浓度下降的儿童胰岛素抵抗发生率为96%[22]。且有研究显示，血清锌水平与空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白水平及胰岛素抵抗指数呈负相关，表明锌可促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性，在维持血糖稳定中发挥积极作用[23]。锌还能抑制胰高血糖素的分泌，虽然其具体机制尚不明确，但补锌可以改善2型糖尿病患者的血糖控制情况[24]，但并不能增加糖尿病患者的胰岛素分泌。有研究认为，锌主要通过抗氧化应激、抑制炎症因子及抗凋亡的作用降低血糖[25]。细胞内的锌是由锌转运蛋白严格调控，金属硫蛋白调节锌的吸收、储存和分布[26]。研究发现，锌浓度高于100 μmol/L时具有抑制炎症反应及抗凋亡的作用[27]，增加锌的摄入可升高金属硫蛋白水平，后者在介导抗凋亡等方面发挥重要作用[28]。有学者认为，高锌摄入降低血糖的原因可能与高锌减少了锌转运蛋白的变异有关[29]。锌的转运蛋白参与维持哺乳动物细胞中锌的稳态，与人类及哺乳动物的胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生风险密切相关[30]。因此，锌在血糖控制方面发挥重要作用，缺锌可导致糖代谢紊乱，高锌摄入可能可以减少糖代谢紊乱和糖尿病的发生风险。

4 铝与糖尿病的关系

铝作为常见的金属元素，广泛存在于环境中。其可通过呼吸、口服、皮肤接触等多种方式进入机体，并在肝肾、血液、大脑及骨骼等沉积，长期大量摄入可造成多种组织、器官损伤。人体内的铝主要来源于水、食物、空气、铝制剂等，高含量的铝对人体肝肾、骨骼、免疫系统及神经内分泌系统均有影响[31]。越来越多的研究发现过多的铝摄入与人体血糖升高相关。阎飞[32]调查发现，长期铝作业工人的血糖高于正常人群。本课题组前期研究亦发现，铝工业基地居民的血糖水平与血清铝含量呈正相关，表明长期高铝暴露可导致糖代谢紊乱[33]。何明杰等[34]前期研究发现，铝暴露组大鼠血糖水平较对照组升高、胰岛素分泌指数较对照组下降，提示铝暴露对大鼠血糖及胰岛细胞功能均有影响。

铝引起糖代谢紊乱的机制较为复杂，目前未能完全阐明。铝进入机体后导致体内的炎症因子(白细胞介素6、TNF-α等)通过与胰岛素抵抗相关的炎症通路诱导胰岛素抵抗可能是其机制之一[35]。有研究发现，长期高铝暴露人群血清中白细胞介素6、C反应蛋白等炎症因子水平显著升高，并伴随有胰岛素抵抗[36]，说明高铝可通过炎症反应引起胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。铝是强氧化剂，氧化应激在铝致糖尿病代谢紊乱方面起到关键作用。血清胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)是维持血糖稳定的重要因子，低IGF-1水平与糖尿病的发生紧密相关。有研究发现，健康大鼠注射硫酸铝后，肝脏IGF-1水平明显下降，使用抗氧化剂维生素E干预能提高IGF-1的水平[37]，说明铝可通过氧化应激降低IGF-1水平，进而导致血糖升高。

综上所述，炎症反应和氧化应激可能是铝引起糖代谢紊乱的主要机制，炎症因子可通过激活多个炎症通路诱发胰岛B细胞凋亡，而氧化应激可降低胰岛B细胞的基因表达，进而诱导细胞死亡[38]。

5 小 结

铜、铁、铝能通过增强炎症反应及氧化应激导致葡萄糖代谢紊乱，长期摄入铜、铁、铝或暴露在高含量的上述金属环境中可能诱发糖尿病，避免长期接触和减少体内金属元素的沉积是预防糖尿病的重要措施。而锌作为糖尿病的保护元素，高锌摄入可降低血糖，预防糖尿病，缺锌会增加糖尿病发生风险。这些金属元素在环境中广泛存在，深入研究各种金属元素对糖代谢紊乱的影响，有利于糖尿病的防治工作。