曼月乐环在乳腺癌术后口服他莫昔芬患者中的应用效果▲

张英辉 曹云桂 焦家军 李菊华 李 锐

(上海市嘉定区妇幼保健院乳腺科，上海市 201821，电子邮箱：zhysxh020806@163.com)

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。临床上，对乳腺癌手术后的患者实施内分泌辅助治疗具有十分重要的意义，能够有效地预防患者术后肿瘤复发、转移。他莫昔芬属于一种选择性雌激素受体调节剂，在进入人体后能够抑制乳腺组织增生，持续使用5年的患者其肿瘤复发率、死亡率明显降低[2]。但是，使用他莫昔芬可能导致绝经后女性的子宫内膜发生腺体增生、恶变以及息肉等病变，并且会在一定程度上增加患者发生子宫内膜癌的概率[3]。相关研究结果表明，对于服用他莫昔芬患者，放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(商品名：曼月乐环)可有效地减少新生子宫内膜息肉的数量[4]。但也有学者认为，这种应用方法也会在一定程度上增加患者乳腺癌复发的危险[5]。本文选取乳腺癌术后服用他莫昔芬的患者作为研究对象，探讨放置曼月乐环对其的临床应用效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取上海市嘉定区妇幼保健院在2014年11月至2017年2月期间收治的60例乳腺癌术后服用他莫昔芬患者。纳入标准：(1)乳腺癌术后病理免疫组化示雌激素阳性，需口服他莫昔芬的绝经患者；(2)术前未接受任何治疗(新辅助化疗和内分泌治疗)；(3)术前检查均未发现远处转移；(4)无其他部位恶性肿瘤病史。排除标准：(1)不适合使用节育器者，如盆腔炎、先天性子宫畸形或超声提示宫腔深度大于10 cm者；(2)有甲状腺功能异常、高血压病、血栓或凝血异常病史者；(3)对孕酮或节育器过敏者。按照随机数字表法，将患者分为对照组和研究组，每组30例。研究组患者年龄44～72(60.43±6.56)，乳腺癌Ⅰ期9例，Ⅱ期17例，Ⅲ期4例；术后口服他莫昔芬时间为(17.5±5.0)个月；诊刮前子宫内膜厚度为(3.03±0.81)mm。对照组患者年龄47～70(59.87±6.27)，乳腺癌Ⅰ期8例,Ⅱ期19例,Ⅲ期3例；术后口服他莫昔芬时间为(17.8±4.9)个月；诊刮前子宫内膜厚度为(2.97±0.85)mm。两组临床一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审批通过后开展，审批号为(2016)伦审第(9)号；所有患者均自愿参与签署知情协议书。

1.2 术后处理方法 两组患者于乳腺癌术后15 d行B超检查，检测内膜厚度，B超检查结束后接受诊刮并行病理检查，结果均提示无子宫内膜恶性病变及癌前病变。诊刮后15 d，研究组患者宫内放置曼月乐环(生产企业：芬兰拜耳医药保健有限公司；批准文号：J20140088)，放置过程中严格按照相关规程执行，患者均无明显不适感，且曼月乐环位置满意。放置1 d后给予口服枸橼酸他莫昔芬片(扬子江药业集团有限公司，国药准字：H32021472)，使用剂量为20～40 mg/次，1～2次/d。对照组患者仅在诊刮后15 d开始单纯服用他莫昔芬片，未给予其他特殊处理。 两组患者均随访24个月，嘱其于服用他莫昔芬片后1、6、12、24个月入院复查。

1.3 观察指标 (1)子宫内膜厚度：于诊刮前以及服用他莫昔芬片后1、6、12、24个月，应用经阴道彩超检测患者的子宫内膜厚度，结果显示高回声区的最宽长度即为内膜厚度(mm)[6]。(2)子宫内膜病变发生情况：记录两组患者诊刮前及口服他莫昔芬片24个月后的内膜增生、良性息肉、内膜萎缩发生情况，通过超声检查评价以上病变的发生情况。(3)激素水平：记录患者诊刮前及服用他莫昔芬片后1、6、12、24个月血清雌二醇、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。(4)不规则阴道流血：记录患者口服他莫昔芬片后6、12、24个月不规则阴道流血的发生情况。(5)肿瘤复发或转移：随访期间采用正电子发射计算机断层成像评估患者有无乳腺癌复发或转移征象。

1.4 统计学分析 应用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用t检验，重复测量资料的比较采用重复测量方差分析，组间不同时点比较采用配对t检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 诊刮前及服用他莫昔芬后两组患者的子宫内膜厚度比较 两组的子宫内膜厚度比较，差异有统计学意义(F组间=41.435，P组间<0.001)，治疗后6、12、24个月，研究组子宫内膜均薄于对照组(均P<0.05)。两组的子宫内膜厚度均有随时间变化的趋势(F时间=125.067，P时间<0.001)，其中对照组治疗后24个月的子宫内膜较诊刮前、治疗后1及6个月增厚(均P<0.05)，但与治疗后12个月比较差异无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗后24个月子宫内膜较诊刮前增厚，但薄于治疗后6个月(均P<0.05)，与治疗后1、12个月比较差异无统计学意义(均P>0.05)；分组与时间有交互效应(F交互=37.291，P交互<0.001)。见表1。

表1 服用他莫昔芬前后两组患者子宫内膜厚度比较(x±s，mm)

注：与对照组比较，*P<0.05；与组内治疗后24个月比较，#P<0.05。

2.2 诊刮前及服用他莫昔芬后两组子宫内膜病变发生情况比较 诊刮前两组内膜增生、内膜萎缩发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；两组均未发生良性息肉。口服他莫昔芬后24个月，研究组内膜萎缩患者比例降低，且低于对照组(P<0.05)；对照组良性息肉患者比例增高(P<0.05)，而研究组仅1例出现良性息肉，但两组间差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 服用他莫昔芬前后两组子宫内膜病变比较[n(%)]

组别n良性息肉诊刮前治疗后t值P值对照组3006(20.00)—0.024研究组3001(3.33)—1.000χ2值——P值—0.103

2.3 诊刮前及服用他莫昔芬后两组激素水平比较 (1)两组的FSH、LH水平均有随时间延长而降低的趋势(F时间=258.230，P时间<0.001；F时间=143.211，P时间<0.001)，但两组的FSH、LH水平比较，差异无统计学意义(F组间=0.187，P组间=0.667；F组间=1.825，P组间=0.182)，且分组与时间无交互效应(F交互=0.461，P交互=0.659；F交互=1.091，P交互=0.346)。(2) 两组的雌二醇水平差异无统计学意义(F组间=0.037，P组间=0.849)，且无随时间变化的趋势(F时间=1.490，P时间=0.223)，分组与时间无交互效应(F交互=0.088，P交互=0.954)。见表3。

表3 服用他莫昔芬前后两组激素水平比较(x±s)

2.4 两组不规则阴道出血、乳腺癌复发或转移发生情况对比 两组在随访期间均无乳腺癌复发或转移病例。服用他莫昔芬后6个月，研究组不规则阴道出血的患者比例高于对照组(P<0.05)；但服用他莫昔芬后12、24个月，两组不规则阴道出血的患者比例差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 服用他莫昔芬后两组不规则阴道出血发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，是一种激素依赖性肿瘤。内分泌治疗已成为激素受体阳性的乳腺癌患者术后综合治疗的重要组成部分，无论是在乳腺癌术后预防复发转移中，还是在复发转移后的治疗中，其都有十分重要的地位[7]。他莫昔芬属于第一代选择性雌激素受体调节剂，具有双重调节作用：在乳腺组织中具有雌激素拮抗效应，而在女性生殖道如阴道黏膜、宫颈、子宫等具有类雌激素作用[8]。因而在服用他莫昔芬治疗的女性中，子宫内膜细胞可出现内膜息肉-增生-子宫内膜癌等不良变化。他莫昔芬是乳腺癌雌激素受体阳性患者的重要辅助治疗方法之一[9]，患者服用后的不良反应较少、经济负担较轻，但是若长期使用会在一定程度上导致子宫内膜增生、息肉等病变的发生，并可增加子宫内膜癌的发生率[10]，因此需要反复行超声、宫颈刮片等检测来评估子宫内膜病变的发生情况，而这会给患者的生理和心理带来很大的负担[11]。曼月乐环是一种含孕激素的宫内节育器，可应用于避孕，以及月经过多、贫血、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等疾病的治疗；由于能拮抗他莫昔芬所致的子宫内膜增厚，其也可作为乳腺癌患者应用他莫昔芬时的子宫内膜保护剂[12]。

本研究中，对照组患者的子宫内膜厚度呈增厚的趋势，其中服用他莫昔芬后24个月时的子宫内膜厚于服用后6个月(P<0.05)；而研究组的子宫内膜厚度呈先增厚后变薄的变化趋势，其中服用他莫昔芬后24个月时的内膜已薄于服用后6个月，且服用后6、12、24个月的子宫内膜均薄于对照组(均P<0.05)。这提示曼月乐环可以有效地抑制他莫昔芬引起的子宫内膜增厚。相关研究结果显示，在乳腺癌术后服用他莫昔芬患者中使用左炔诺孕酮宫内节育系统(曼月乐环)，可有效地降低女性子宫息肉的发生率[13]。本研究结果显示，服用他莫昔芬前两组均无息肉病例，而服用他莫昔芬后对照组良性息肉患者比例增高(P<0.05)，而研究组仅1例出现良性息肉；服用他莫昔芬后，研究组内膜萎缩患者比例降低，且低于对照组(P<0.05)。这提示曼月乐环能够对子宫内膜息肉及子宫内膜萎缩起到良好的抑制作用。此外，两组在随访期间均无乳腺癌复发或转移病例。因此，对于术后应用他莫昔芬的乳腺癌患者，曼月乐环能对其子宫内膜起到保护作用，减少子宫内膜相关病变的发生，这能减少不必要的内膜诊刮术，且并不会增加乳腺癌复发风险[14]。

曼月乐环主要的副作用是异常阴道出血，但一般出血量少，且多在6个月内停止[15]。本研究中，服用他莫昔芬后6个月，研究组不规则阴道出血的患者比例高于对照组(P<0.05)，因此在治疗过程中临床医生应予以重视。在使用曼月乐环后，患者还可出现痤疮、乳房胀痛等不良反应，但并不影响日常活动，且多数在12个月内症状消失。另外，乳腺癌术后服用他莫昔芬，会增加子宫内膜恶性病变情况的发生风险[16]。虽然临床上类似的报道相对较少，但有相关研究表明，使用他莫昔芬进行治疗的女性患者中，约有0.5%的患者出现了子宫内膜癌变的情况[17]。因此，临床上在进行治疗的过程中应十分警惕，建议患者在接受他莫昔芬治疗前，应对其子宫内膜病理情况进行检查。

研究表明，对于乳腺癌术后服用他莫昔芬患者，放置曼月乐环不会影响FSH、LH、雌二醇水平[18]。在本研究2年的随访中，两组患者的FSH、LH水平均有随时间延长而降低的趋势(均P<0.05)，但两组差异无统计学意义，且分组与时间无交互效应(均P>0.05)，是否放置曼月乐环对乳腺癌术后服用他莫昔芬患者的FSH、LH水平变化的影响相似；两组的雌二醇水平差异无统计学意义，且无随时间变化的趋势(均P>0.05)，提示曼月乐环对乳腺癌术后服用他莫昔芬患者的雌二醇水平无明显影响。

综上所述，对于乳腺癌术后服用他莫昔芬患者，放置曼月乐环能够起到良好的预防子宫内膜息肉的作用，同时也会在一定程度上减少内膜增厚与萎缩的发生，对血清雌二醇水平无明显影响，且不会引起乳腺癌复发或转移；但其可导致不规则阴道出血的发生，在临床治疗的过程中应予以重视，嘱咐患者按时复查。由于本次研究选取病例较少，随访观察时间较短，对曼月乐环能否作为一种长期、有效的干预他莫昔芬引起子宫内膜病变的治疗方式尚不明确。以后的临床研究如能明确曼月乐环与他莫昔芬可以长期有效结合使用，那么对于需要长期服用他莫昔芬的绝经前患者来说，必将是一大福音。在卫生经济学角度，曼月乐环比子宫内膜切除以及全子宫切除手术等治疗手段更有优势[19]，其可以减轻患者的经济负担以及他莫昔芬副作用引发的精神压力[5]。