叶酸辅助利培酮治疗对精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子、同型半胱氨酸及炎性细胞因子的影响▲

(湖北省武汉市第二精神病医院1 药剂科，2 精神科，武汉市 430084，电子邮箱：1143942046@qq.com)

精神分裂症是一种病因未明，主要表现为思维、情感和基本个性改变的精神科疾病[1]。有学者提出，精神分裂症与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)有密切关系[2]，精神分裂症患者体内的BDNF水平低于健康人[3]。此外，BDNF的水平还与抗精神病药物的疗效有密切关系[2]。近年来有研究表明，小胶质细胞假说在精神分裂症发病中也起到重要的作用[4]。当脑内小胶质细胞异常激活，释放大量炎症因子，可导致神经发育障碍，最终构成精神分裂症的病理生理基础。因此，精神分裂症患者血清中炎性细胞因子[白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]的水平较健康人群升高[5-7]，而抗炎类药物对改善精神分裂症患者的某些症状具有较好的疗效[8]。属于水溶性维生素的叶酸具有显著的抗炎效果[9]，并且叶酸的缺乏与精神分裂症的发生有直接联系[10-12]。目前，有关叶酸改善精神分裂症患者体内炎症环境、参与精神分裂症的临床辅助治疗的研究鲜见报道。本研究探讨口服叶酸辅助利培酮治疗对精神分裂症患者体内炎症环境的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年5月至2017年5月在我院接受治疗的200例精神分裂症患者作为研究对象，其中男103例，女97例，年龄20～62(37.08±9.81)岁。纳入标准：(1)符合《美国精神障碍诊断与统计手册第4版》[13]关于精神分裂症的诊断标准，均由两名具有主治医师以上职称的精神科专科医师共同诊断；(2)阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评分≥60分；(3)年龄18～60岁。排除标准：(1)具有自杀倾向及兴奋骚动症状者；(2)患有其他精神类疾病并伴有神经系统和(或)心血管系统疾病患者；(3)处于妊娠或哺乳期的女性患者；(4)有不明药物治疗史或精神类药物滥用史的患者。按随机数字表法将患者分为研究组与对照组，各100例。两组患者的性别、年龄、病程、受教育年限差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经武汉市第二精神病医院医学伦理委员会审批。所有研究对象均签署知情同意书。

表1 两组患者临床资料的比较

1.2 治疗方法 所有患者均接受利培酮(商品名：维思通，西安杨森制药公司，批号：110215218，规格：1 mg/片)治疗。利培酮初始剂量为1 mg/d，7～14 d内加量到4～6 mg/d，具体剂量根据医生临床经验决定。在上述治疗基础上，研究组患者服用叶酸(北京斯利安药业有限公司，批号：H10970079，规格：0.4 mg/片)2 mg/d，对照组服用安慰剂(药用淀粉)。两组治疗周期均为16周。

1.3 观察指标 (1)血液样本的采集与检测：于入组次日清晨(7 ∶00～8 ∶00)及治疗第16周结束当日清晨(7 ∶00～8 ∶00)，分别抽取两组患者空腹肘静脉血 5 ml，于4℃、3 000 r/min离心10 min制备血清，测定IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、叶酸、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和BDNF水平。其中，IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、BDNF水平采用美国R&D公司的酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒(批号：DLB50、D6050、D1200、DTA00C、DBD00)测定；血清叶酸及Hcy水平采用武汉华美生物工程有限公司ELISA试剂盒(批号：CSB-E17109h、CSB-E08895h)测定。(2)治疗前及治疗16周后由两名具有主治医师以上职称的精神科专科医师分别对所有患者进行PANSS评分。PANSS评分主要分为阳性症状评分、阴性症状评分、一般病理评分、总分共四项。分值越高，提示症状越严重。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平比较 治疗前两组患者血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，对照组血清TNF-α水平较治疗前降低(P<0.05)；研究组血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平均较治疗前降低，且IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平比较(x±s，pg/ml)

组别nIL-12治疗前治疗后t值P值TNF-α治疗前治疗后t值P值研究组1007.05±3.075.37±1.363.486<0.00136.58±14.5724.36±6.876.324<0.001对照组1006.65±2.375.12±1.971.3620.17535.74±15.6927.19±9.752.6870.007 t值1.0311.0440.3922.372P值0.3030.2980.6950.019

2.2 两组患者治疗前后血清叶酸、BDNF及Hcy水平比较 治疗前两组患者血清叶酸、BDNF及Hcy水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，研究组血清Hcy水平较治疗前降低且低于对照组，而血清叶酸、BDNF水平均较治疗前升高且高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清叶酸、BDNF及Hcy水平的比较(x±s，pg/ml)

2.3 两组患者治疗前后PANSS评分的比较 治疗前两组PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分和一般病理评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组的PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分和一般病理评分均较治疗前降低(均P<0.05)，且研究组均低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后PANSS评分的比较(x±s，分)

组别n阴性症状评分治疗前治疗后t值P值一般病理评分治疗前治疗后t值P值研究组10022.89±2.9213.54±1.532.3640.01942.85±6.7629.88±2.254.526<0.001对照组10022.39±2.6416.38±3.812.0370.04241.76±5.2333.81±3.972.5680.010 t值1.2706.9171.2758.612P值0.205<0.0010.203<0.001

3 讨 论

叶酸是一类水溶性的B族维生素，除参与机体正常的生理代谢之外，也是DNA合成、修复以及甲基化过程的重要因子。近年来的研究证实，精神分裂症患者病情的严重程度和认知能力与血清叶酸及Hcy水平存在一定的相关性[14]。缺乏叶酸不仅可引起胎儿神经管发育畸形，导致大脑神经系统的发育异常；同时也是精神分裂症发病过程中的一个重要因素[15]。孕妇缺乏叶酸其后代患精神分裂症的风险也增加[16-17]。Hcy是蛋氨酸在代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，Hcy异常升高会导致N-甲基-D-天冬氨酸受体的过度激活，最终引起谷氨酸受体功能异常[18]，而谷氨酸受体功能与精神分裂症有着密切的关系。谷氨酸能够通过谷氨酸受体激活神经元和胶质细胞，形成兴奋性中毒，破坏神经元的可塑性[19]。补充叶酸能有效降低血清中的Hcy水平，降低精神分裂症发病风险[20]。BDNF是神经生长因子家族的重要成员之一。精神分裂症患者血清BDNF水平较正常人群降低，其原因可能是促炎性细胞因子通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制BDNF分泌，从而引起神经细胞营养支持障碍[21]。本研究结果显示，治疗后研究组血清Hcy水平较治疗前降低且低于对照组，而血清叶酸、BDNF水平较治疗前升高且高于对照组(P<0.05)。说明补充叶酸能够降低血清Hcy水平，其原因可能是叶酸能为Hcy提供一碳单位，并使其甲基化最终生成甲硫氨酸。此外，补充叶酸提高了患者血清BDNF水平，其原因可能是叶酸是DNA合成、表达、抑制的调节因子，与神经的发育有着密切的关系，而BDNF作为营养蛋白可以影响神经系统的生存、分化。

神经炎症可能是精神分裂症复杂发病机制中的一个重要因素[22]。中枢神经系统炎症反应往往涉及小胶质细胞的异常激活，小胶质细胞异常激活后，细胞因子表达失调。本研究结果显示，治疗后对照组血清TNF-α水平较治疗前降低(P<0.05)；研究组血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平均较治疗前降低，且IL-1β、IL-6、TNF-α水平低于对照组(均P<0.05)。其原因可能与叶酸具有显著的抗炎作用有关。此外，治疗后研究组患者血清叶酸水平较对照组升高，且研究组患者PANSS总分、PANSS阳性评分、PANSS阴性评分以及一般病理评分均低于对照组(P<0.05)。这一研究结果与Roffman等[23]和Levine等[24]的研究结果一致。其原因可能是抗炎药物和抗精神病药的联合使用对精神分裂症的治疗有协同作用，说明抗炎药物可能通过调节促炎因子的水平继而改善精神症状。有研究显示，抗炎药米诺环素能显著减轻早期精神分裂症患者的阴性症状[25]。此外，非甾体抗炎药阿司匹林也可通过抑制环氧化酶-2活性减轻精神症状，尤以PANSS总分改善更为明显[26]。

综上所述，叶酸辅助利培酮治疗精神分裂症可以降低患者体内炎症水平及Hcy水平，提高患者血清BDNF水平，并改善患者的PANSS评分。