不同镇静药物对NSTE-ACS机械通气患者心血管效应的影响*

伍松柏，吕爱莲，戴瑶，何峻，黄康，方向，吕建磊

（长沙市第一医院 重症医学科，湖南 长沙 410005）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）是重症医学科中常见的急危重症，依据临床特征分为急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型急性冠脉综合征（non-ST-segment elevation-acute coronary syndrome， NSTE-ACS），其中 NSTE-ACS 是 ACS 中的主要类型，几乎占所有ACS的3/4[1]。NSTE-ACS包括不稳定型心绞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死，因两者在发病机制及病理生理学改变上是一个动态连续过程，发病时很难区分。心律失常是ACS急性期死亡的主要原因，既往研究表明，恶性心律失常多发生于ACS后2 d内，且病死率高[2]。心律失常发生的原因除心肌缺血、坏死后心肌电生理改变外，应激所致交感与副交感神经失衡、心肌氧耗增加所致的氧平衡障碍亦是导致ACS继发急性心血管事件的主要因素。对于危重ACS并需机械辅助通气的患者，本身存在严重应激状态，且难以避免进行有创操作、吸痰时等刺激导致的疼痛、躁动，更容易诱发心律失常。镇痛、镇静是重症医学科（ICU）减少不良刺激导致心理、生理应激，控制基础代谢率、减少氧耗的有效手段[3-4]。2013年美国成人患者疼痛、躁动、谵妄处理临床实践指南推荐使用非苯二氮卓类镇静药物进行轻度镇静，但对具体药物尚未做明确推荐[5]。盐酸右美托咪定和丙泊酚为目前临床上常用的非苯二氮卓类镇静药物，本研究遵循指南推荐，使用盐酸右美托咪定及丙泊酚实施浅镇静策略，比较两种药物对NSTE-ACS并机械通气患者心律失常、血流动力学及早期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年3月—2017年12月长沙市第一医院重症医学科行机械通气的ACS患者47例。依据2014美国心脏病学会/美国心脏学会NSTE-ACS管理指南诊断标准，所有患者均确诊为NSTE-ACS，未进行血运重建治疗，均予以低分子肝素钠抗凝、阿司匹林肠溶片联合氯吡格雷片抗血小板聚集、阿托伐他汀钙片调脂稳定斑块等治疗及对症治疗。休克及高血压患者使用血管活性药物或降压药物维持平均动脉 压（mean arterial pressure , MBP）75～ 90 mmHg。所有患者依据《机械通气临床应用指南》进行判断机械通气指征、呼吸机调控及撤机，调控呼吸机参数维持血氧饱和度95%～98%，二氧化碳分压35～45 mmHg。镇静深度评估采用Richmond躁动镇静评分（Richmond agitation-sedation scale, RASS） 标 准，入选患者均维持浅镇静（RASS评分-1～-2分）。将上述患者采用简单随机分组，分为右美托咪定组（D组）和丙泊酚组（P组）。D组24例。其中，男性14例，女性10例；平均年龄（74.17±8.97）岁。P组23例。其中，男性10例，女性13例；平均年龄（78.38±8.15）岁。排除标准：昏迷、急性脑卒中及颅脑外伤、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低、恶病质、持续性房颤、严重缓慢性心律失常、永久性或临时起搏器植入、存在使用镇痛、镇静药物禁忌患者。本研究按照医学伦理学要求设计，通过本院医学伦理委员会讨论并批准，所有诊疗措施均取得患者及授权家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究内容及方法

1.2.1 一般资料收集 所有入选患者记录性别、年龄等一般资料，询问高血压病（Hypertension, HBP）、糖尿病（Diabetes, DM）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）病史，记录MBP，计算序贯脏器衰竭估计评分（SOFA评分）及急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ评分），记录N末端前体脑钠肽（NT-ProBNP）、脉搏指示连续心排量测量仪（Picco）监测心指数（cardiac index, CI）、体循环血管阻力指数（systemic vascular resistance index,SVRI）等。

1.2.2 镇痛、镇静方法与评估、谵妄的评估 所有入选患者均使用微量泵持续静脉泵入“芬太尼”镇痛，使用重症监护室疼痛观察工具法（CPOT）进行疼痛评估，目标评分0～2分；D组使用盐酸右美托咪定（江苏恩华药业股份有限公司）镇静，P组使用丙泊酚（西安力邦制药有限公司）镇静，使用RASS镇静程度评估表进行镇静评估并每小时评估1次，镇静深度目标设定为RASS评分-1～-2分；通过谵妄评估量表（CAM-ICU）判断谵妄。

1.2.3 心律失常、急性心肌缺血的评估 入选患者均在入ICU 2 h内使用动态心电图仪监测并连续监测48 h。通过动态心电图分析确定是否存在心律失常，包括：频发室性早搏（≥30次/h）、室性心动过速（持续或非持续室性心动过速）的发作频次、室上性快速型心律失常（仅记录房扑、房颤及心率≥150次/min的阵发性室上性心动过速）、室颤及心源性猝死；确定是否存在急性心肌缺血：根据ACC/AHA动态心电图指南采用“1×1×5”心肌缺血诊断标准：①以PR段确定等电位点，在J点和或J点后60～80 mS测量ST段呈水平型或下斜型下移≥1 mm，如果基线已降低，在已降低的基础上ST段呈水平型或下斜型再降低≥1 mm，或者呈现ST段抬高的动态变化过程；②ST段明显移位至少持续1 min以上；③再次心肌缺血发作至少有5 min间隔[6]。

1.2.4 血流动力学的评估 入选患者均在入ICU 1 h内完成颈内或锁骨下中心静脉导管置入、股动脉导管置入并按照Picco监测仪的规范操作流程进行监测，记录置管完成时（T0）、入科后12 h（T12）时间点的血流动力学指标。

1.3 观察指标

观察两组患者各类心律失常的发生率及发生频次、急性心肌缺血发生频次、各时间节点血流动力学指标、谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件，服从或近似正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用成组t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

两组在入科时性别、年龄、高血压病、糖尿病、COPD病史、氧合指数、休克、平均动脉压、C I、NT-ProBNP、SOFA评分、APACHEⅡ评分一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组间心律失常、急性心肌缺血发生频次比较

D组与P组比较，快速型室上性心律失常的发生频次、急性心肌缺血的发生频次均减少（P＜0.05），但在频发室性早搏的发生率、室性心动过速的发生频次上差异无统计学意义（P＞0.05），在窦性心动过缓的发生率两组之间差异也无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组间血流动力学指标比较

D组与P组比较，在初始水平（T0）时，CI和SVRI差异均无统计学意义（P＞0.05），在治疗后T12时SVRI差异无统计学意义（P＞0.05），在治疗后T12时CI差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率比较

D组在机械通气时间及28 d生存率上与P组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但在谵妄发生率和ICU住院时间上差异有统计学意义（P＜0.05），D组谵妄发生率减少、ICU住院时间缩短。见表4。

表2 两组患者心律失常、急性心肌缺血发生频次比较

表3 两组患者血流动力学指标比较 （±s）

表3 两组患者血流动力学指标比较 （±s）

CI组别 n SVRI T0 T12 T0 T12 D 组 24 2.25±0.48 2.76±0.27 2 929.25±472.23 2 279.07±249.43 P 组 23 2.38±0.27 2.59±0.19 2 823.89±499.73 2 327.72±189.49 t值 1.132 -2.403 -0.783 0.755 P值 0.263 0.021 0.437 0.454

表4 两组患者谵妄发生率、机械通气时间、ICU住院时间、28 d生存率比较

3 讨论

α2肾上腺素能受体（alpha-2 adrenoceptor, α2-AR）广泛存在于中枢神经系统及外周神经组织，主要介导镇静、镇痛、促睡眠、降低交感兴奋和稳定血流动力学等生物学功能。盐酸右美托咪定是一种高效和高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有分布半衰期短及药代动力学可预测性强等特点，已广泛用于麻醉科、ICU镇静治疗[7]。近年来研究显示，盐酸右美托咪定在防治快速型心律失常、减少急性心肌缺血方面具有一定的作用。GHASEM等[8]针对冠状动脉搭桥手术患者进行的一项随机对照研究发现，盐酸右美托咪定可以显著降低术中、术后室性早搏（81.5% VS 21.0%）、室性心动过速（21.0% VS 2.6%）及房颤（26.3%VS 7.8%）的发生率及急性心肌缺血发生率（39.5%VS 5.3%）。本研究亦显示，D组快速型室上性心律失常发生频次及急性心肌缺血的发生频次较P组减少，与既往研究相符，D组频发室性早搏发生率及室性心动过速发生频次虽较P组有所下降，但差异无统计学意义，可能与研究例数较少相关。右美托咪定主要的不良反应为窦性心动过缓且与右美托咪定使用剂量相关，本研究显示，D组浅镇静水平下右美托咪定组窦性心动过缓的发生率与P组比较差异无统计学意义。右美托咪定防治快速型心律失常的机制可能与其具有潜在的兴奋迷走神经的特性，通过兴奋迷走神经，减少cAMP活性，抑制L型Ca2+开放，加速心肌细胞动作电位（AP）复极化过程相关，其心肌保护效益可能与激活PI3K/AKT促生存通路及激动α2受体有关[9-10]。

ICU常用的非苯二氮卓类镇静剂主要为丙泊酚及右美托咪定，但两者对血流动力学存在不同的影响，当镇静药物用于急性冠脉综合征患者，此方面需要予以重视。既往研究表明，丙泊酚具有中度血管血管舒张作用及心肌负性肌力作用，并呈浓度依赖性[11]，右美托咪定对α2肾上腺素受体具有高度选择性，能够降低交感神经兴奋，抑制交感神经冲动的传导及释放儿茶酚胺，还存在兴奋心脏迷走神经等作用[12]，对外周血管张力及心肌收缩力的影响可能更小。脉搏指示连续心排量测量仪（Picco）是一种新型的容量监测仪，通过结合脉搏轮廓连续心排量监测与经肺温度稀释心排量监测进行综合分析，可以对危重患者血流动力学进行连续性监测[13]。本研究通过Picco监测仪监测CI及SVRI评估右美托咪定与丙泊酚对心肌收缩力及外周血管阻力影响的差异，结果显示，两组初始水平CI与SVRI差异无统计学意义，两组CI总体上呈逐步上升趋势，SVRI总体上呈逐步下降趋势，考虑与两组患者绝大多数患者存心功能不全，治疗主要方向以改善降低心脏负荷、改善心肌收缩力为主，参数改变受到总体治疗的影响，两组间在入科12 h后SVRI差异无统计学意义，说明在同等镇静水平上丙泊酚及右美托咪定对周围血管张力的影响差异性不大，但D组CI在入科12 h后较P组高，考虑丙泊酚对心肌收缩力的负面影响更大，影响总体治疗效果，结果与王婧等[14]研究相一致，可能与丙泊酚对心肌收缩力的直接抑制作用有关，主要机制为丙泊酚可使心肌β受体下调而降低对自身儿茶酚胺类药物的敏感性以及减少心肌肌质网钙离子内流导致收缩力下降。

谵妄是是一种以急性脑功能障碍为特征的综合征，危重患者谵妄已被认为是当前一个重大的公共卫生问题，在ICU机械通气患者中发病率高达80%，是ICU患者不良预后的重要独立预测因子[5]。既往临床上常使用苯二氮类等药物进行镇静且倾向于深度镇静，虽短期内可取得良好的镇静催眠效果及顺行性遗忘，增加患者舒适性，但不利于患者撤机后谵妄的防治，且药物本身为诱发谵妄的因素之一，因此指南推荐非苯二氮卓类镇静药物。右美托咪定通过蓝斑核的α2受体产生镇静、催眠作用，可以诱导接近生理睡眠状态，且蓝斑核是其产生抗焦虑作用的关键部位，一项研究分析显示盐酸右美托咪定可以降低谵妄发生率、减少ICU住院时间及总住院时间，缩短术后拔管时间[15]。而丙泊酚是通过激动中枢γ-氨基丁酸（GABA）受体而产生镇静催眠作用，其催眠反应为非自然睡眠[16]。本研究结果显示，D组谵妄发生率、ICU住院时间低于P组，机械通气时间虽有所缩短，但差异不具有统计学意义，提示右美托咪定在减少谵妄及缩短ICU住院时间方面较丙泊酚更有优势。

本研究通过动态心电图监测心律失常及急性心肌缺血，具有更好的连续性及准确性，但本研究也存在样本量较少、单中心研究、未对药物的量效关系进行评价的不足，有待进一步研究。

综上所述，在需机械通气的NSTE-ACS患者镇静治疗中，与丙泊酚比较，盐酸右美托咪定具有更少的快速型室上性心律失常和急性心肌缺血的发生率，以及更小的负性心肌收缩力影响，并能降低谵妄的发生率、缩短ICU住院时间，具有更大的优势。