番茄红素对中枢神经系统保护机制研究进展

杨艳，韦炎龙，方峰

1. 华东理工大学 生物反应器工程国家重点实验室，上海200237；2. 洛阳职业技术学院 医学院，河南 洛阳471000

番茄红素是从番茄、西瓜和番木瓜中提取的一种脂肪烃类胡萝卜素，不仅对阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、癫痫、抑郁症等神经退行性疾病和精神疾病有预防或治疗的作用[1-7]，而且还可以改善一些由糖尿病，秋水仙碱等药物以及高脂肪饮食等不同原因引起的认知和记忆障碍，可以抑制一些神经毒性因子对中枢神经神经系统的损伤。我们在此简要综述番茄红素发挥这些神经保护作用的可能机制。

1 番茄红素对不同因素引起的认知和记忆障碍的神经保护作用

1.1 番茄红素可以预防糖尿病相关的认知障碍

糖尿病是一种常见疾病，它不仅影响身体的代谢系统，还会诱发一些中枢神经并发症，如思维迟缓和反应能力下降等[8]。Vuong 等[9-10]通过实验表明氧化应激和神经炎症会损害患糖尿病的啮齿动物的认知能力。Kuhad 等[11-12]阐明了番茄红素可以缓解糖尿病大鼠的认知障碍，主要通过以下几条途径:降低乙酰胆碱酯酶的活性；减少硫代巴比妥酸相关活性物质；增加超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性；减少大脑皮层和/或海马中一氧化氮（NO）水平。这表明番茄红素可能有助于改善糖尿病患者的认知障碍。

Masoume 等[13]发现番茄红素可以改善糖尿病引发的神经元凋亡，因为在Wistar 鼠的海马体中，番茄红素能抑制bcl-2 的表达和神经元的凋亡。

此外，番茄红素还可以降低糖尿病患者血糖水平[14]，恢复葡萄糖稳态[15-16]，调节糖尿病动物的胰岛素抵抗[17-18]，发挥对糖尿病患者的神经保护作用[18-20]。

1.2 番茄红素可以预防秋水仙素相关的记忆损伤

秋水仙碱是一种微管干扰剂，可诱导细胞毒性，在中枢神经系统可损害海马体中的颗粒细胞，导致神经退行性疾病的发生[21]。Prakash 等[22]发现，番茄红素可以逆转秋水仙碱所诱发的丙二醛（MDA）和NO 水平的增加，SOD、CAT 及谷胱甘肽水平的下降，线粒体呼吸酶（细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶和NADH 脱氢酶）的损伤，caspase-3的活化和细胞异常；AchE 活性的增加，海马体和大脑皮层中促炎细胞因子的增加，从而改善秋水仙碱所诱发的记忆障碍。

1.3 番茄红素通过抑制氧化应激和神经炎症改善高脂肪相关的认知障碍

高脂肪饮食（HFD）是影响心血管和中枢神经系统疾病发生或发展的重要因素之一[23-24]，会诱发高脂血症，长期HFD 破坏大脑多巴胺网络并损害学习和记忆能力，引起认知能力障碍[25-26]。高脂血症是HFD 患者的典型病理改变，直接导致神经退行性疾病和精神疾病，如PD、AD、抑郁和焦虑[27-28]。因此，抑制高脂血症是治疗中枢神经系统疾病的潜在思路。Yang 等[29]研究表明，番茄红素可以逆转高胆固醇饮食引起的血清和大脑中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的升高。降低脑内氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）含量，从而通过恢复脂质稳态对高脂血症患者产生神经保护作用。还可以通过抑制神经炎症反应和神经递质失衡来降低高胆固醇饮食引起的神经毒性[30-31]。

1.4 番茄红素可以预防D-半乳糖引起的认知障碍

D-半乳糖诱导大脑中衰老相关病原体[32]。Zhao 等[33]发现，番茄红素可以抑制CD-1 小鼠海马内的神经退化和细胞核萎缩，还可逆转海马中脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平的下降，从而改善D-半乳糖诱导的认知损伤。这表明番茄红素具有抗衰老活性。

氧化应激和神经炎症在衰老过程中起重要作用[34-35]。番茄红素可逆转D-半乳糖诱导的MDA 及促炎介质水平的升高，谷胱甘肽、SOD 和GSH-Px 水平的下降，大鼠海马中HO-1 和/或醌氧化还原酶1（NQO-1）mRNA 表达量的降低[12]，表明抑制氧化应激和神经炎症可能是番茄红素抗衰老作用的关键。

2 番茄红素对神经毒性因子的抑制作用

2.1 番茄红素抑制原代培养大鼠海马神经元的三甲基化神经毒性

三甲基锡（TMT）是一种神经毒素，在边缘系统中产生神经毒性作用[36]。TMT 靶向作用于海马体，诱导实验动物的行为和认知异常[37]，因此被用于制作神经退行性病变模型[38]。研究表明，番茄红素可以抑制原代培养大鼠的海马神经元中线粒体衍生的活性氧（ROS）积累，线粒体通透性转变孔（mPTP）活化，线粒体膜电位（MMP）去极化，细胞色素c 的释放和caspase-3 激活，从而抑制三甲基化神经毒性[39]。

2.2 番茄红素抑制培养神经元中重金属诱导的神经毒性

甲基汞（MeHg）是一种剧毒的环境污染物，通过破坏脑内谷氨酸稳态、钙离子稳态，诱导未成熟和成熟脑组织的神经元损伤，进而诱发严重的氧化应激[40]。因此，抑制MeHg 诱导的神经损伤是预防脑发育异常和成人脑功能障碍的关键[41]。

氧化应激会导致ROS 的过量积累，引发脑神经细胞中MeHg 的促凋亡效应[42]。在原代培养大鼠的小脑颗粒神经元中，番茄红素可减弱MeHg引起的细胞内ROS 的高度聚集，这表明番茄红素减轻MeHg 引起神经毒性的核心机制可能是抑制氧化应激[43]。

镉（Cd）对大多数器官有严重毒性和损害[44]。在中枢神经系统中，它可以诱导神经变性和海马营养不良[45]。研究表明,番茄红素逆转Cd 引起的海马萎缩症和海马细胞毒性[46]，从而发挥神经保护作用。

3 番茄红素对中枢神经系统其他病理状态的神经保护作用

3.1 番茄红素保护大鼠免受氟哌啶醇诱导的口面运动障碍

口面运动障碍是精神分裂症患者接受氟哌啶醇等抗精神药物治疗后出现迟发性运动障碍（TD）的临床症状[47]。研究表明，用氟哌啶醇作用于小鼠后给予番茄红素可以改善其咀嚼运动、舌头突起和面部抽搐，并且能逆转氟哌啶醇引起的运动神经活性的降低[48]，表明番茄红素可以改善精神分裂症患者治疗时的口面运动障碍。

口面运动障碍的发病机制有氧化应激的诱导、多巴胺的超敏性和γ-氨基丁酸能的机能减退等[16,49]。番茄红素可以抑制纹状体中氟哌啶醇诱导的MDA、NO、高香草酸（HVA）和二羟苯乙酸（DOPAC）水平的增加，以及谷胱甘肽（GSH）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素和5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平的下降[48]，也可以抑制氟哌啶醇诱导的纹状体中促炎细胞因子的增加[48]，这表明番茄红素通过抑制神经炎症改善口腔运动障碍。

3.2 番茄红素抑制乙醇诱导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在人类星形胶质细胞中的耗竭

过度饮酒可引起认知功能障碍[50]。酒精导入神经毒性可能是通过小胶质细胞介导的神经炎症和增加NMDA 受体敏感性来实现的[51-52]。研究表明,番茄红素可以恢复星形胶质细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平，不仅使星形胶质细胞获得足够的ATP，而且有助于维持去乙酰化酶1（SIRT1）的活性[53]。由于NAD+对SIRT1 的调控可能影响神经退行性疾病的进程[54-55]，因此，番茄红素对人脑星形胶质细胞SIRT1 活性的调控可能有助于研究番茄红素对乙醇诱导的脑功能障碍的作用机制。

4 番茄红素对阿尔茨海默病的神经保护作用

AD 是一种中枢神经系统变性病，其发病机制是β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积[56]。氧化应激和促炎性反应是促进AD 发病的重要因素，抑制这2 个过程可能有利于改善AD 症状[57-58]。Yu 等[16]发现，在P301L 突变的tau 转基因小鼠中，番茄红素可逆转血清MDA 水平的升高，逆转GSH-Px 水平的下降；在侧脑室注射Aβ1-42的小鼠模型中，番茄红素可以抑制海马体内凋亡蛋白caspase-3 的激活[22]；在SH-SY5Y 细胞中,番茄红素可以减少ROS 的产生，使促进细胞凋亡的线粒体功能异常，同时降低促凋亡因子的表达，从而抑制Aβ1-42激活的细胞凋亡[16]。这些结果表明，番茄红素通过抑制氧化应激可以发挥对AD 的神经保护作用。

Eikelenboom 等[59-60]认为，Aβ1-42诱导的促炎性反应是促进AD 发病的机制。Liu 等[61]发现，番茄红素可以抑制Aβ1-42激活的核转录因子κB（NF-κB），从而减少海马体、大脑皮层和脉络丛等一些脑组织中的TNF-α、IL-1β及IL-6 等促炎性细胞因子，抑制炎症反应。因此，番茄红素通过抑制神经炎症调节氧化应激而改善认知功能。

5 番茄红素对帕金森病的神经保护作用

PD 是一种神经退行性疾病，其病理特征是多巴胺-神经细胞病变，导致纹状体多巴胺减少，引起运动障碍[62]。研究表明，抑制氧化应激和神经元凋亡是PD 研究的一个重要方向。开发能够抑制氧化应激和神经元凋亡的小分子化合物是PD治疗的新思路[63-64]。番茄红素能够降低MPTP 诱导的PD 小鼠纹状体中多种凋亡标志物（Bax 和caspase 等）[4]，以及促氧化应激标志物硫代巴比妥酸反应物（TBARS）水平，能够增加抗氧化药物GSH 的水平[4]。表明番茄红素的抗PD 作用可能是通过减少神经元凋亡和抑制氧化应激介导的。

6 番茄红素对癫痫发作的神经保护作用

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，线粒体介导的氧化应激是癫痫发作的重要机制之一[65]。它可以促进ROS 的产生和蛋白质、脂类、核苷酸的氧化，通过破坏线粒体生物功能，增强大脑对诱发癫痫的刺激的敏感性[65-66]。因此，抑制线粒体介导的氧化应激可能对治疗癫痫有益。Bhardwaj 等[66]发现番茄红素通过抑制戊四唑（PTZ）引起的氧化损伤以及降低线粒体呼吸链酶复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性而缓解实验小鼠的癫痫发作。此外，还发现番茄红素通过降低瑞士白化小鼠中PTZ 诱导的脑内TBARS 水平，以及增加PTZ 诱导的实验小鼠血液中GSH、SOD、CAT 和GABA 水平来削减PTZ 所引起的剧烈活动[16]。综上，番茄红素对于癫痫的改善作用源于其强抗氧化性，但实际疗效须进一步研究。

7 番茄红素的抗抑郁样作用

抑郁症是中枢神经系统的常见病。研究证明，番茄红素可改善小鼠悬尾试验和强迫游泳试验中细菌脂多糖（LPS）诱导的抑郁样行为[7]，表明番茄红素可能是一种潜在的抗抑郁药物。

Lin 等[67]研究发现,番茄红素可以降低血浆中LPS 所引起的TNF-α和IL-6 水平及海马区IL-1β水平，表明其抗抑郁作用的关键是抑制神经炎症。在实验动物和抑郁症患者中都能观察到促炎细胞因子的增加[68-69]，番茄红素可以降低血清和海马体中LPS 诱导的促炎细胞因子，与抑郁症的神经炎症假说高度一致。

我们简要综述了番茄红素在中枢神经系统疾病中的药理作用。番茄红素通过抑制氧化应激和神经炎症、抑制神经元凋亡等机制，对这些疾病发挥预防和/或治疗作用。由于番茄红素在日常食品中含量较高，进一步确定其在中枢神经系统中的药理作用，将促进番茄红素和含番茄红素的食品在中枢神经系统疾病的预防和/或治疗中的应用。