白细胞介素27对于各类T细胞影响的研究进展

温艳萍，吴翰欣，高凌，李梦仙，刘晓晓，邰文琳

昆明医科大学第二附属医院 检验科/云南省分子诊断研究中心，云南 昆明650101

白细胞介素27（interleukin 27，IL-27）是2002 年Pflanz 等发现并命名的一种新型IL-12 家族细胞因子。IL-27 对不同类型的免疫细胞具有重要的调控作用，可能成为免疫应答过程中关键调控因子，为免疫性疾病或其他疾病的治疗提供新思路。

1 IL-27 的组成

IL-27 主要由抗原呈递细胞（APCs），包括活化的单核细胞、单核细胞来源的树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等产生。IL-27 是一种由EB 病毒诱导的基因3（EBI3）蛋白和IL-27p28 这2 个亚基通过二硫键组成的异二聚体细胞因子[1]，而IL-27 的这2 个亚基是许多细胞因子，包括IL-12、IL-23 和IL-35 的相似结构。EBI3 是IL-12p40 的相关蛋白，IL-27p28 是IL-12p35 的 相关 蛋白。EBI3 和IL-12p35 结合形成IL-35，IL-12p35 和IL-12p40 形成IL-12。同 样，IL-12p40 和IL-12p35相关蛋白p19 构成IL-23。

2 IL-27 受体的组成

IL-27 的 受体 由gp130 和IL-27Ra 组 成，一般表达于树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞、自然杀伤细胞、乳腺细胞和内皮细胞上。IL-27Ra 的胞质结构域具有Box1 基序，与JAK1 和JAK2 相关，在信号转导中起重要作用[2]。gp130 是一种信号转导受体，可被至少8 种不同的细胞因子利用，包括IL-6、IL-11、白血病抑制因子（LIF）、肿瘤抑制素M（OSM）、纤毛神经营养因子（CNTF）、心养素-1（CT-1）和心养素样细胞因子（CLC）[3]。IL-27 与其受体的结合激活JAK/STAT 以及MAPK 信号通路。IL-27 在各种细胞中激活不同的信号通路而引起不同的特异性生物学效应。以下我们将具体描述IL-27 对不同T 细胞的影响及其作用信号通路。

3 IL-27对不同T细胞的影响

3.1 IL-27 促 进Th1的分化

Th1 辅助细胞主要对抗细胞内细菌及原虫的免疫反应，为IL-12 所驱动诱发，其主要的执行细胞因子是IFN-γ，其最重要的执行细胞为巨噬细胞，另外还有CD8+T 细胞、产生IgG 的B 细胞以及分泌IFN-γ的CD4+T 细胞等，其主要的转录因子为STAT4，另外还有T-bet 等[4]。

IL-27 通过促进STAT1 活化，有效地诱导主要Th1 特异性转录因子T-bet 及其下游靶IL-12Rβ2的表达，从而使T 细胞对促进Th1 发育的信号敏感。当用IL-27 刺激幼稚CD4+T 细胞时，启动2个分子事件，一个是STAT1 的激活，另一个是诱导GADD45β表达。STAT1 的激活不仅导致T-bet表达的增加，而且导致以T-bet 非依赖性方式上调ICAM-1 表达。ICAM-1 与邻接的CD4+T 细胞上的LFA-1 相互作用，导致ERK1/2 活化并分化成效应Th1 细胞。GADD45β激活p38 MAPK 并随后激活T-bet，其直接增强IFN-γ的产生。T-bet 还上调IL-12Rβ2 表达，通过IL-12/STAT4 信号传导促成Th1 分化[5]。另外，IL-27 还可以抑制GATA-3的基础表达，GATA-3 是Th2 的特异性转录因子，可以通过下调STAT4 而抑制Th1 的发展[6]。

3.2 IL-27 抑 制Th2的分化

Th2 辅助细胞主要对抗细胞外多细胞寄生虫的免疫反应，为IL-4 所驱动诱发，其主要的转录因子是GATA3[7]，主要的执行细胞因子是IL-4、IL-5、IL-13，最重要的执行细胞为肥大细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞，另外还有产生IgE 的B 细胞以及分泌IL-4/IL-5 的CD4+T 细胞等。

IL-27 通过下调GATA-3 和同时上调T-bet 表达抑制Th2 细胞发育以及已经极化的Th2 细胞产生Th2 细胞因子[8]。IL-27/WSX-1 在2 型反应负调控中直接作用，而不依赖于对1 型细胞因子的影响，其直接抑制CD4+T 细胞增殖和Th2 细胞因子的产生[9]。

3.3 IL-27 与Th17

Th17 是由Th0 细胞在IL-6 和IL-23 的刺激下分化而成的辅助性T 细胞，主要分泌IL-17、IL-22等促炎症因子，RORγt 是其重要的转录因子。Th17 细胞的分化通过激活STAT3 来促进，而被STAT1 激活所抑制。值得注意的是，TH17 细胞与许多自身免疫疾病状态有因果关系[10]，如类风湿性关节炎（表现为促炎自身反应性Th17 细胞[11]）、炎症性肠病（Th17 细胞可以诱导结肠炎）[12]、银屑病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病、原发性胆汁性肝硬化（Th17 是原发性胆汁性肝硬化自身免疫反应的主要效应细胞）[13]。

有研究发现慢性感染刚地弓形虫的IL-27 受体缺失小鼠出现严重的神经炎症、CD4+T 细胞依赖性，并伴有明显的IL-17 反应。体外，IL-27 处理幼稚原代T 细胞抑制IL-6 诱导的Th17 细胞的发育和TGF-β，其依赖于细胞内信号分子STAT1，但不依赖于抑制蛋白SOCS3 介导的IL-6 信号的抑制[14]。IL-27 通过抑制RORα、RORγ的表达抑制Th17 细胞的分化，IL-27 通过STAT1 依赖性方式抑制Th17 特异性转录因子RORγt 的表达来抑制幼稚T 细胞中IL-17A 和IL-17F 的产生[15]。此外，IL-27 抑 制IL-22 和GM-CSF的产生，介 导Th17 细胞的部分效应子功能。

但是，也有研究证明活化的STAT3/STAT1 的比值在决定细胞因子是否促进或抑制Th17 分化中至关重要，IL-6 和IL-21 诱导p-STAT3/p-STAT1比值＞1，促进Th17 分化；IL-27 或IL-6+IL-27 诱导p-STAT3/p-STAT1 比值＜1，抑制Th17 分化。IL-27在没有STAT1 的情况下诱导足够的p-STAT3 来促进Th17 的分化[16]。

3.4 IL-27 与Treg

CD4+调节性T 细胞主要分为两大类:CD4+FoxP3+Tregs 和分泌IL-10 且缺乏FoxP3 表达的1 型调节性T 细胞（Tr1 细胞）[17]。

幼稚T 细胞在TGF-β转录因子表达FoxP3 的存在下分化成Treg 细胞。当诱导的Treg 在分化过程中暴露于IL-27 时，FoxP3 上调受到抑制，IL-27 对Treg 产生的抑制作用独立于STAT1[18]，且部分是STAT3 依赖性，如用小干扰RNA 通过靶向STAT3 蛋白抑制[19]。但也有研究证明IL-27 可通过抑制IL-2 产生来限制Treg 群体的产生或维持，从而促进不适当的炎症[20]。然而，研究表明IL-27可以促进Treg 中T-bet 和CXCR3 的表达[21]。IL-27还可以通过增加细胞表面CTLA-4 和PD-1 或淋巴细胞活化基因3（Lag3）的表达来增强Treg 的抑制作用[22]。

幼稚T 细胞在IL-10 的存在下分化为Tr1 细胞，Tr1 细胞主要分泌高水平的IL-10、中等水平的TGF-β和IFN-γ，不分泌IL-4 和IL-2。IL-27 还诱导转录因子c-Maf，这对Tr1 分化至关重要。在IL-27 的 影响下，AhR 和c-Maf 激活IL-10 和IL-21的转录[23]。还有研究表明IL-27 启动转录因子STAT3 和Egr-2 的 串联激 活，以Blimp1 依赖 的 方式诱导Tr1 细胞中的IL-10[24]。

3.5 IL-27 对CD8+T的影响

IL-27 诱导CD8+T 细胞中IL-12Rβ2 的表达和IFN-γ的分泌，并通过诱导CD8+T 细胞中颗粒酶B 和穿孔蛋白的表达促进CTL 反应。IL-27 对CTL 反应的产生依赖于STAT1 的激活，并且已经报道了T-bet 依赖和T-bet 独立的通路。IL-27 以类似CD4+T 细胞的方式激活STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5，并 在 抗CD3刺激的幼稚CD8+T 细胞中上调T-bet、IL-12Rbeta2、颗粒酶B的表达，略高于穿孔蛋白的表达。IL-27 诱导IL-12 与IFN-γ产生协同作用，并诱导幼稚CD8+T 细胞增殖。在T-bet 缺陷的幼稚CD8+T 细胞中，IL-27 仍然增加由同种异体脾细胞刺激的T-bet 缺陷型CD4+T 细胞耗竭的脾细胞的CTL 的产生，其具有增加的颗粒酶B 表达[25]。另外一项研究同样证明IL-27 能显著提高肿瘤抗原特异性CD8+T 细胞在体外和体内的活性，并将肿瘤抗原特异性CD8+T 细胞编程为记忆前体样效应细胞，其特点是上调Bcl-6、SOCS3、Sca-1 和IL-10。虽然STAT3 的激活和CTL 的生存增强作用可以独立于CTL IL-10 的产生，但研究表明IL-27 诱导的CTL IL-10的产生有助于记忆前体细胞表型诱导、CTL 记忆和肿瘤排斥反应[26]。

4 结语

IL-27 是T 细胞分化和功能的调节因子，作为一个既有抗炎作用、也有促炎作用的细胞因子，确定了它在免疫疾病方面的重要性。IL-27 诱导Th1 和Tr1，抑制Th2、Th17 和Treg 分化和功能，通过对不同免疫细胞的不同作用而在不同的自身免疫性疾病中起到相应的调节作用。我们可以进一步研究IL-27 在自体免疫患者中的作用，甚至可以把它作为一个治疗靶点，为不同的免疫疾病带来新的治疗方法。无论如何，IL-27 是一种很有前途的自体免疫性疾病治疗药物。