临床药师参与万古霉素相关急性肾损伤患者诊治的药学监护

叶 念

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，主要用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染。肾毒性是万古霉素最常见的不良反应之一，给临床应用带来严重的困扰。早期的万古霉素引起肾毒性的主要原因是杂质含量较高，随着工艺的不断改进，该问题得到明显改善[1]。近年来由于葡萄球菌属对万古霉素的敏感性下降等原因，国内外指南普遍推荐将万古霉素谷浓度由原来的5-10mg/L提高到10-20mg/L，这种提高谷浓度的给药方案增加治愈率的同时，也导致肾毒性风险增高[2]。现就以一名患者万古霉素致急性肾损伤的诊治为例，探讨临床药师如何针对此不良反应进行药学监护，及时规避风险，协助临床医师解决安全用药相关问题。

1 临床资料

患者男，54岁，58kg，身高160cm，8月前行路不稳摔倒，左髋关节着地后肿胀疼痛，屈伸活动受限，就诊于当地医院，诊断为股骨颈骨折，进行切开复位内固定术后，患者发热，手术切口渗出多，抗感染治疗(万古霉素和头孢哌酮钠/舒巴坦钠，具体用药方案不详)后，切口愈合出院。院外患者自行口服多种抗生素(头孢类、喹诺酮类，具体不详)缓解疼痛。近日患者左髋疼痛加剧，难以行走，于2018年10月8日入院。入院时患者生命体征平稳，精神可，饮食睡眠可，大小便正常，体重未见明显下降。患者既往无特殊病史，无食物药物过敏史。辅助检查：WBC 5.89×109/L，N 65.40%，RBC 4.48×1012/L，HGB 116 g/L，PLT 280×109/L，CRP：30.7mg/L，肝肾功能未见异常。股骨正侧位X线：左侧股骨头金属内固定中。入院诊断为“创伤后股骨头坏死”。

2 治疗过程

入院第4天完善相关检查，排除手术禁忌症后，行“左侧全髋关节翻修术+股骨内固定装置去除术+关节清创术”。术中取出钢板和螺钉，见关节腔内脓性积液，清除可疑感染组织，并取标本送细菌培养。术后细菌培养结果为阴性，先后经验性给予注射用头孢呋辛钠、乳酸环丙沙星氯化钠抗感染治疗，入院第14天患者仍诉髋部疼痛，没有明显好转，复查血常规示：WBC 4.18×109/L，N 59.3%，CRP：19mg/L，肾功能：Scr 55.8μmol/L，BUN 5.53mmol/L，人工关节感染临床表现有关节周围疼痛、肿胀、发热等不适,CRP升高对人工关节感染敏感性和特异性高,患者疼痛合并CRP升高提示感染未控制，考虑患者既往异物植入史、关节感染史、长时间住院、多种抗菌药物暴露史等，高度怀疑耐药阳性菌感染可能，根据既往医院细菌药敏结果分析报告，MRSA为骨科常见耐药阳性菌之一，不排除MRSA感染可能，换用万古霉素1.0g 静脉滴注，2次/天，于入院第20天监测万古霉素谷浓度为9.33mg/L。

入院第21天复查肾功能：Scr 401.6μmol/L，BUN 8.95 mmol/L。临床医师请临床药师会诊，会诊时患者体温正常，髋部疼痛，尿量较前无明显改变，约1500mL/日，余无特殊不适。临床药师梳理用药医嘱发现，患者已使用万古霉素抗感染7天，初步怀疑引起患者肌酐升高的药物可能为万古霉素，建议立即停用万古霉素，复查万古霉素谷浓度，精简治疗药物，临床医师予以采纳。当日晚肾功能复测结果回报：Scr 479.6μmol/L，BUN 8.66 mmol/L。入院第22日万古霉素谷浓度结果回报为58.24mg/L，临床药师问询患者，患者对答切题，无眩晕、耳鸣、听力下降等，血常规示WBC 4.86×109/L，N74.1%，PLT 323×109/L，暂未发现其他万古霉素相关不良反应。临床药师认为万古霉素谷浓度远超过治疗目标，足以控制感染，且患者肾功能较差，暂不考虑加用其他抗感染药物，待浓度降至正常值以下，再调整抗感染方案。与临床医师沟通后，停用所有药物，监测肾功能、万古霉素谷浓度，密切观察病情变化。入院第23日复测Scr 523.5μmol/L，BUN 11.08 mmol/L，肾内科医师会诊认为，患者生命体征平稳，尿量较前无明显改变，目前肾功能进行性下降，建议监测患者肾功能、电解质，注意出入量平衡。此后至第29天患者生命体征平稳，疼痛稍有好转，但未完全消失，多次复查血常规未见明显异常，CRP有所波动(最高32.3 mg/L)，万古霉素谷浓度一直高于10 mg/L，因此未再加用其它抗菌药物，万古霉素谷浓度监测结果见表1。每日监测患者尿量，尿量波动于1200mL-2400mL，血肌酐监测结果见表2。入院第30天，复查血常规未见明显异常，CRP 22.7 mg/L，复查生化示Scr 387.4μmol/L，BUN 9.46 mmol/L，万古霉素谷浓度17.5 mg/L，患者肌酐较前明显好转，万古霉素谷浓度降至正常范围内，患者强烈要求出院，经上级医师同意后出院。出院带药莫西沙星片0.4g 1次/天，嘱患者定期来院复查肾功能。

表1 万古霉素谷浓度监测结果

表2 血肌酐监测结果

3 讨 论

根据患者病史、用药史及肌酐变化情况，参照不良反应因果关系判断方法：①患者使用万古霉素前肌酐正常，用药7天后出现肌酐升高，用药与不良反应出现时间关系合理；②万古霉素说明书及文献资料[5]中有引起AKI的报道，符合该药已知的不良反应类型；③停用万古霉素后，肌酐逐渐下降，符合停药后反应减轻或消失；④充分评估患者风险获益后，未再次使用可疑药物；⑤不良反应不能用合并用药、患者病情进展、其他治疗的影响来解释。因此，综合考虑患者AKI与万古霉素很可能相关。

万古霉素引起肾损伤的机制尚不确切。动物实验表明，万古霉素引起肾毒性的主要机制可能与氧化应激反应导致肾小管坏死有关，抗氧化剂的使用对肾毒性具有潜在保护作用[6]。另外，万古霉素可能会改变能量依赖型的肾小管上皮细胞重吸收功能，以此改变线粒体功能，引起氧化应激反应[7]。Belen等[8]报道1例患者使用万古霉素导致AKI，其肾活检结果证实为肾小管坏死。

临床上万古霉素肾损伤相关的危险因素与万古霉素暴露量、是否合并肾毒性药物以及患者病理生理状态有关。万古霉素暴露量影响因素包括负荷剂量、每日剂量和用药疗程等。对于严重感染，美国IDSA指南建议给予25-30mg/kg的负荷剂量。Rosini等[9]回顾性分析了1330名接受万古霉素治疗的患者，负荷剂量组(>20mg/kg，851名)较常规剂量组(≤20mg/kg)肾损伤发生率低(5.8%VS11.1%，P<0.001)。目前尚没有证据表明给予负荷剂量万古霉素会增加肾损害风险。常规日剂量(15-20mg/kg)导致肾功能损害少见， 临床每日用量超过4g会导致肾功能损害增加[10]。药物谷浓度监测是评价万古霉素疗效和安全性的实用方法，万古霉素推荐谷浓度范围为10-20mg/L，谷浓度过高是万古霉素引起肾毒性的危险因素。Horey等[11]发现，万古霉素谷浓度为5-10mg/L、10.1-15mg/L、15.1-20mg/L、20.1-35mg/L或>35mg/L时，肾损害发生率分别为4.9%，3.1%，10.6%，23.6%和81.8%。一篇采用双变量模型的Meta分析显示，万古霉素谷浓度从10mg/L上升至20mg/L时，肾毒性发生率呈线性上升[12]。Filippone等[13]认为万古霉素用药疗程与肾毒性是否相关的结论尚未统一，但大部分研究结论倾向于长疗程用药会显著增加AKI的发生率。万古霉素肾损伤通常在用药5-7天后发生，疗程超过14天时，肾毒性发生率甚至可达30%。在合并用药方面，氨基糖苷类、利尿药、抗真菌药、ACEI/ARB和免疫抑制剂等是危险因素[14]。此外，低体重、肾脏基础疾病、高龄等因素可能增加万古霉素肾毒性风险。

万古霉素用药后第4天患者血肌酐正常，第7天万古霉素谷浓度监测结果为9.33mg/L，第8天上午出现血肌酐升高，分析患者发生AKI可能的原因：①即使低谷浓度的万古霉素也会导致肾功能损伤[11]；②患者用药疗程较长，超过7天。此外，笔者认为患者为一瘦小中老年男性，可能会增加AKI发生风险。询问护士用药后第8天患者生化检验采血时间约为早晨6点半，当日第一剂万古霉素在检验结果回报前已完成给药，即患者在肌酐清除率为15.3ml/min时给予万古霉素1g 静脉滴注。万古霉素体内基本不代谢，所给剂量90%以原型经肾消除，万古霉素以1g滴注1h经多次给药后，平均峰浓度为63mg/L[10]。由此推断，患者给药后第8日上午万古霉素浓度已维持在较高水平，且无法正常消除，进而加剧肾功能损伤。从表1、表2可以看出，高浓度的万古霉素使肾功能恶化，肾功能恶化导致万古霉素消除减慢，两者相互影响，互为因果。尿量在AKI患者中是比较有用的生理指标，动物模型研究显示，相对于少尿型急性肾损伤，非少尿型的形态学和功能性损伤更小[15]。尿量指标可独立预测AKI患者的预后，非少尿型AKI患者较少尿的AKI患者住院时间更短、需要肾替代治疗的比例和死亡率更低[16]。患者尿量基本正常，提示患者肾损伤尚在可控范围内，预后可能较好。

随着骨关节植入物和关节假体手术开展增加，与此相关的感染也在增加。骨关节感染主要病原体为革兰氏阳性菌，其中金葡菌是骨关节感染的主要致病菌，凝固酶阴性葡萄球菌和链球菌也较为常见[17]。疑似关节感染者，可经验性抗感染治疗，对于无MSRA危险因素的，可选药物头孢唑啉、头孢呋辛、磷霉素等；对于有MRSA危险因素的，可选择万古霉素、利奈唑胺、复方磺胺甲唑联合利福平等。较其他系统感染，骨关节相关感染的疗程普遍较长。在外科手段处理的基础上，抗感染疗程一般为4-6周，通常先予以静脉给药，症状控制后，逐渐过渡为口服治疗[18]。患者入院后共计抗感染26天，其中万古霉素治疗16天，鉴于患者为关节感染，出院时症状有所控制，考虑院外继续口服治疗。氟喹诺酮类药物抗菌谱覆盖革兰氏阳性菌，对大部分葡萄球菌属和链球菌属较敏感，但对耐药葡萄球菌敏感率低[19]。因住院期间未获得阳性培养结果，不能明确出院时髋关节感染处耐药阳性菌是否彻底清除，选择莫西沙星可能有治疗失败的风险。

就该病例而言，临床药师查阅相关文献资料，根据患者临床症状体征、检查结果，运用不良反应因果关系评价方法，判断患者急性肾损伤发生的原因很可能与万古霉素相关，为临床医师提出药学建议，及时停用药物，制定并执行后续肾功能监测计划。本案例不足之处在于出院时患者肌酐并未完全恢复正常，一月后临床药师电话随访患者，患者出院后没有复诊，询问患者尿量正常，未诉特殊不适。总之，临床药师全程参与患者急性肾损伤后的诊治，协助临床医师解决药物治疗相关问题，为患者提供优质的药学服务，避免更严重的不良反应发生，为临床安全用药保驾护航。