血尿酸水平对扩张型心肌病患者心房颤动发生的影响

黄亚敏，全力力，黎明江

(武汉大学人民医院，武汉430060)

扩张型心肌病(DCM)是一种异质性疾病，主要以左心室或双心室扩大、心肌收缩功能减低为特征，是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常见疾病之一。约30%的DCM患者发生心房颤动(房颤)，增加了脑栓塞及猝死的风险。结构重构及电重构是房颤发生的原因之一，但具体机制尚未完全阐明。近年来研究发现，炎症反应及氧化应激等也可能参与房颤的发生发展。血尿酸(SUA)作为反映炎症及氧化应激的一个重要指标，不仅与冠心病、高血压、糖尿病等相关，也是房颤发生的危险因素，既参与新发房颤的发生，又与房颤的维持及血栓形成等密切相关，严重危害患者的生命健康[1～3]。本研究拟探讨SUA水平变化对DCM患者发生房颤的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年9月～2018年1月于武汉大学人民医院就诊的DCM患者122例，均符合《心肌病诊断与治疗建议》(2007年)标准[4]。其中男96例、女26例(21.31%)，年龄27～89(57.43±13.58)岁。根据高尿酸血症诊断标准分为高尿酸血症组79例、非高尿酸血症组43例。排除标准：伴缺血性心脏病、有大量饮酒史(女性摄入乙醇>40 g/d，男性摄入乙醇>80 g/d，饮酒时间5年以上)、先天性心脏病、心包疾病、瓣膜性心脏病、高血压、肺心病、糖尿病、甲状腺疾病、应激性心肌病、围生期心肌病、急性冠脉综合征、慢性肝肾功能不全、肿瘤、感染性疾病、近期手术史及临床资料不全。

1.2 血压、心率、生化指标及SUA检测 血压、心率测量：由同一名医生应用水银血压计在安静环境下，被测量者休息5 min以上，测量前30 min内禁止吸烟和饮咖啡，排空膀胱。取仰卧位，测量左上肢血压，并记录患者次日晨起前心率。生化指标检测：于入院后第2天抽取空腹静脉血并由武汉大学人民医院检验科完成，指标包括血红蛋白(Hb)、红细胞比积(HCT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、N末端前脑钠尿肽(pro-BNP)、血肌酐(Cr)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、空腹血糖(FPG)、血钠、SUA。用日本Olympus AU2700型全自动生化分析仪检测。

1.3 心脏彩超检查 用GE公司Vivid 7彩色多普勒超声显像仪，探头频率为2.5 MHz。测量左心房直径(LAD)、左室舒张末期直径(LVDD)、左室后壁厚度(LVPM)、室间隔厚度(IVS)、左室射血分数(LVEF)。

1.4 高尿酸血症、房颤的诊断标准 男性SUA>420 μmol/L或女性SUA>360 μmol/L诊断为高尿酸血症[5]。入院后患者行心电图或者动态心电图检查后，由心电图专业医师依据正常P波消失，代之以大小不等不规则的f波，心室率完全不规则确诊为房颤。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、静息心率、舒张压、HDL-C、ALT、AST、Cr比较差异有统计学意义(P均<0.05)，性别、收缩压、Hb、HCT、TC、TG、LDL-C、pro-BNP、hs-CRP、FPG、血钠比较差异无统计学意义(P均>0.05)。虽然两组ALT、AST及舒张压差异有统计学意义(P均<0.05)，但尚在正常范围之内；虽然hs-CRP差异无统计学意义(P>0.05)，但高尿酸血症组hs-CRP水平高于非高尿酸血症组。见表1。

表1 高尿酸血症组与非高尿酸血症组临床资料比较

2.2 两组心脏彩超结果比较 高尿酸血症组LAD、LVDD、IVS、LVPM高于非高尿酸血症组，仅LAD比较差异有统计学意义(P<0.05)，LVEF低于非高尿酸血症组(P<0.05)。见表2。

表2 两组心脏彩超指标比较

2.3 高尿酸血症与房颤发生的关系 高尿酸血症组伴房颤37例(46.84%)，非高尿酸血症组伴房颤8例(18.60%)，两组比较差异有统计学意义(P=0.02)。进一步Logistic回归分析发现，排除其他影响因素，血尿酸水平升高是房颤发生的独立危险因素(OR=1.08，95%CI1.003～1.012，P=0.001)。

3 讨论

既往研究已表明除高血压、糖尿病、冠心病患者外，在伴有SUA升高的慢性心力衰竭患者中，房颤的发生风险显著增加，且高尿酸血症是判断中重度慢性心力衰竭患者预后的独立指标[6]。在11项关于评估SUA对慢性心功能不全患者预后重要性的研究中表明，高尿酸血症可以显著预测CHF患者的全因病死率，且不受射血分数的影响[7～9]。然而具体机制尚未完全阐明。SUA作为嘌呤分解代谢的主要产物，具有促氧化、激活肾素-血管紧张素系统(RAAS)，降低血管壁一氧化氮生物利用度，促进炎症反应和内皮细胞功能障碍的作用，并且在尿酸合成过程中，伴随生成的过多氧自由基和羟自由基等亦可介导氧化应激，加重机体炎症反应[10]。Chao等[11]研究发现，SUA水平升高的患者，其hs-CRP水平及胰岛素抵抗较高，而且左心房内径较大。近年来研究发现，C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎症指标与房颤、左心房增大有关，且CRP对房颤的进展、维持及左心房扩大、血栓形成有一定的预测价值[12]。Letsas等[13]研究发现，CRP、LVEF既是阵发性房颤的独立危险因素，也是永久性房颤的危险预测因子；而SUA仅是永久性房颤的危险预测因子。但是亦有研究表明在患有房颤不同风险因素的人群中，如果存在高尿酸血症，新发房颤的风险也将显著增加，其危险比可达1.191[14]。Yu等[15]研究发现，SUA可通过上调血管紧张素原、血管紧张素转换酶和血管紧张素Ⅱ受体的表达，增加血液中血管紧张素Ⅱ的水平。血管紧张素Ⅱ通过激活血管紧张素I受体来刺激促炎细胞因子如IL-6、IL-8和TNF的产生。且动物实验发现，用血管紧张素Ⅱ治疗的小鼠心房组织中性粒细胞浸润增加，并且血管紧张素转化酶抑制剂、尿酸转运体阻滞剂和抗氧化剂均可以改善这些作用[16]。临床研究表明血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦具有降低SUA水平的作用，已被证明能显著减少房颤的发生[17]，且在DCM患者中采用黄嘌呤氧化酶抑制剂进行降尿酸治疗3个月后左室收缩功能及冠脉微血管血流均可得到明显改善[18]。在心功能不全患者中常因为缺血缺氧导致黄嘌呤氧化酶上调及活性增加，促使腺苷和次黄嘌呤氧化为尿酸，是慢性心力衰竭患者SUA水平升高的主要因素，以及低氧时乳酸生成增加，导致尿乳酸排泄增多，从而增加尿酸盐在近端肾小管的重吸收[19]，尿酸排泄减少，加重氧化应激及炎症反应，增加房颤的发生风险。另一方面长时间的房颤可诱导心肌组织重塑，导致传导缺陷增加、收缩能力降低和组织病理改变[20]。因此炎症和组织重构似乎是房颤与SUA之间的病理生理学问题。所以在DCM患者中SUA水平升高不仅是心功能不全发生的危险因素，亦与房颤的发生密不可分。且炎症反应及氧化应激也可能参与其中。然而降尿酸治疗或者抗氧化应激治疗是否可以预防及改善DCM患者的房颤发生风险及心脏重构仍有待进一步研究。

此外本研究亦发现在高尿酸血症组静息心率较SUA正常组明显增加，且独立于心功能不全。静息心率对SUA与房颤之间的关系是否有影响，目前研究较少。静息心率反映了交感神经与副交感神经之间的平衡。在心功能不全患者中静息心率增加是交感神经代偿性持续兴奋的一种表现，虽然有助于维持心输出量，但是常因为左心室充盈受损，冠脉灌注降低，心肌能量供应不足，导致心功能进一步下降[21]。有研究发现静息心率的增加与氧化应激及炎症相关。在一项动物实验中发现，通过诱导心动过速可以增加心脏氧化应激指标心脏烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和丝裂原激活蛋白激酶的水平[22]。另一项研究[23]表明，静息心率的增加与白细胞计数相关，白细胞计数与血管硬化相关，静息心率导致动脉硬化可能与血管壁慢性、低度炎症损伤有关。因此推测心率加快，舒张期缩短加上动脉硬化使血管舒缩功能障碍，心肌能量供应不足，使心率进一步加快，形成恶性循环，最终心功能下降进而发生心肌纤维化。研究发现，在伴有代谢综合征的老年患者中静息心率的增加受SUA水平的影响，且随着SUA水平的增加而增加。进一步分析发现，当静息心率达到86次/min时，静息心率对高尿酸血症诊断的敏感性和特异性可分别为56.1%和72.5%[23]。推测在高尿酸血症患者中，静息心率增加，可能是SUA水平升高介导RAAS活性增加的一种反应；也可能仅为SUA水平升高介导的氧化应激及炎症反应的一种表现，而独立于固有的环境因素。所以在伴有SUA升高的DCM患者中，静息心率增加亦可能是导致心脏结构改变，促进房颤发生的危险因素之一。仍有待进一步研究证实。

目前鲜有研究探讨在DCM患者中SUA与房颤发生的相关性。DCM是房颤发生的一个重要原因，心房结构重构和电重构是其发生的基础，但具体机制尚未完全阐明。本研究发现，高尿酸血症组LAD、高于非高尿酸血症组，LVEF低于非高尿酸血症组。高尿酸血症组房颤发生率明显高于非高尿酸血症组。进一步分析发现，在排除其他影响因素后，SUA水平是影响房颤发生的独立危险因素。

综上所述，在DCM患者中血尿酸水平升高是房颤发生的独立危险因素，炎症和氧化应激在房颤的发生发展中起重要作用。此外静息心率也应该被认为是有价值的预测指标，可预测SUA水平升高的风险。此外本研究尚存在不足之处。首先该研究为临床回顾性研究、样本量较小，且未分析药物治疗的影响，不能明确SUA是房颤的始发因素还是促进因素；其次未进一步分析SUA对不同类型房颤的影响是否存在差异；再者仅根据临床指标进行分析，未进行具体内在机制的研究，并且目前关于SUA对房颤发生影响的研究中，尚无明确的动物实验证实其具体作用机制。