膜性肾病抗凝治疗研究进展

夏钰晰， 常 莉， 孟思妤， 满晓静， 姚天明，3

1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁沈阳132013；

2.青岛市海军特勤疗养中心二区中医综合科，山东青岛266071；

3.北部战区总医院 卫勤部，辽宁沈阳110016

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是肾小球疾病中常见的病理类型之一，主要临床表现为肾病综合征或大量蛋白尿，同时，血液系统表现为高凝状态，高凝状态可进一步诱发纤溶异常、血小板功能亢进，易并发血栓、栓塞[1]。静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是肾病综合征的严重临床并发症，具有较高的发病率和病死率[2]。VTE在肾病综合征患者中存在广泛风险，相关学者也在研究更有效的VTE预防方法。长期抗凝治疗导致患者医疗费用增加，并发症增多，严重者甚至危及生命[3]。如何个体化选用抗凝药物、制定合理的抗凝治疗方案，对于改善患者预后，减少并发症，提高生活质量具有重要意义。本研究就膜性肾病抗凝治疗方案的优缺点及最新研究进展作一综述。现报道如下。

1 抗凝血药物

1.1 华法林 华法林为香豆素类口服抗凝药，适用于预防及治疗深静脉血栓、肺栓塞[4]。华法林虽是VTE一级预防和二级预防的标准治疗药物，但治疗窗窄、起效慢、半衰期长、患者依从性差[5]。华法林在给药后24 h内可出现抗凝效果，而抗凝作用的峰值可能延长至72～96 h，故不宜单独使用，与低分子肝素交叉使用至少4 d后方可停用[6]。有研究报道，患者因特发性膜性肾病而导致肾病综合征，被诊断为上肢深静脉血栓，在应用华法林治疗后，

肾病综合征消退，血栓明显减少[7]。但华法林也可能与亚洲患者较高的出血率有关，其有效性仍受到质疑[8]。

1.2 肝素与低分子肝素 肾病综合征患者常因蛋

白丢失所致血清抗凝血酶AT-Ⅲ水平下降，发生率约为86.4%[8]。肝素的抗凝作用需要足够水平的血清抗凝血酶AT-Ⅲ实现[9]。血清抗凝血酶AT-Ⅲ循环水平降低，肝素介导的凝血酶抑制作用减弱，肝素敏感性降低[10]。同时，肝素也易引起出血及继发性血小板减少，现临床已较少应用。低分子肝素的主要优点是不与内皮细胞结合、与血浆蛋白较少结合、在富血小板状态下抑制凝血酶，所以其抗血栓形成效果优于普通肝素；且低分子肝素增加血管通透性及抑制血小板的功能较弱，极少引起出血，因此是较安全的抗凝剂[11]。低分子肝素通过缓解特发性膜性肾病患者肾小球内高凝状态，避免其肾损伤[12]。此外，低分子肝素带有负电荷，可修复肾小球基底膜，防止尿蛋白漏出。但单用低分子肝素抗凝效果仍不理想[13]。

1.3 水蛭素 水蛭素为强效凝血酶特异性抑制剂，可抑制凝血酶的催化作用，使纤维蛋白原分解，血小板降低，同时，具有溶栓与抗凝的作用，现已广泛应用于临床抗凝血、抗血栓治疗中，合理剂量内出血风险较小[14]。水蛭素与凝血酶的结合力极强，可专一性灭活凝血酶[15]。但水蛭素应用于肾病综合征的报道较少。水蛭素可拮抗炎性介质，减轻尿蛋白水平和低蛋白血症，但具体作用机制尚不清楚[16]。肾病综合征患者应用水蛭素抗凝，可改善高凝状态，也可用于肾病综合征的辅助治疗。

2 抗血小板药物

2.1 阿司匹林 阿司匹林作为抗血小板药物，小剂量常被用于预防肾病引起的血栓栓塞[17]。然而，部分肾病综合征患者对低剂量的阿司匹林有耐药性，阿司匹林耐药性增加的频率与肾病患者高胆固醇血症有关，阿司匹林作为血栓栓塞并发症的预防治疗药物时，可能只有少数肾病综合征患者受益[18]。

2.2 氯吡格雷 氯吡格雷属于噻吩吡啶类衍生物，可选择性阻断血小板膜表面二磷酸腺苷受体，阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅲb/Ⅲa受体结合，从而不可逆阻断血小板聚集，具有抗血小板聚集及抗血栓形成作用[19]。氯吡格雷可减轻血小板释放的多种炎症介质对肾小球基底膜的损伤，减少尿蛋白，也可阻断血栓素形成，进一步减少炎症介质释放，保护肾功能[20]。同时，氯吡格雷联合应用激素治疗肾病综合征，降低蛋白尿作用更显著，可一定程度恢复血清白蛋白。有研究发现，在给予激素加环磷酰胺治疗为主的基础上，应用低分子肝素联合尿激酶及氯吡格雷可有效减轻水肿、增加尿量、提高血清白蛋白、降低尿蛋白、减少血栓、栓塞并发症的发生，对血小板水平无明显影响[21]。

2.3 双嘧达莫 双嘧达莫可有效抑制体内血小板环氧化酶活性，阻碍血液中血小板合成血栓素，从而达到抗血小板聚集的目的，阻止血小板合成[22]。双嘧达莫片联合泼尼松龙片治疗可改善肾病综合征患者的肾功能及血液的高凝状态。大剂量双嘧达莫联合应用激素治疗肾病综合征，疗效更确切，不良反应少[23]。此外，在降低肾小球内压力、减少肾小球球内血栓形成及扩张肾小球血管方面，双嘧达莫有协同作用，能更有效地减少尿蛋白，减缓肾功能损害。双嘧达莫疗程短、见效快，且效果维持时间长，一定程度上减轻患者费用，是肾病综合征患者临床常规使用的药物[24]。

3 其他药物

3.1 新型抗凝药物 凝血因子Xa抑制剂、凝血酶抑制剂等新型口服抗凝药(new oral anticoagulants，DOACs)给药方便、起效迅速。但与肝素、华法林等传统药物相比，DOACs是否具有同等疗效及在肾病综合征患者中使用DOACs是否安全，目前尚不清楚[25]。且DOACs是否能预防肾病综合征患者动脉血栓事件尚不清楚。

利伐沙班是一种口服凝血因子Xa抑制剂，起效迅速。其功能不依赖于AT-Ⅲ水平，因此，治疗低AT-Ⅲ水平患者效果可能优于肝素[8]。有研究表明，利伐沙班治疗肾病综合征患者VTE及AT-Ⅲ水平低的患者有效、安全[5]。有研究表明，依多沙班可有效替代华法林治疗急性 VTE，降低出血风险[6]。有学者推荐治疗VTE初始肝素与华法林重叠，随后应用华法林，而在初始肝素治疗后使用依多沙班替代华法林，可能会为临床提供一个有效的替代方案[10]。

达比加群酯是一种新型可口服直接竞争性凝血酶抑制剂，已经成为华法林及肝素的替代品，应用于中风、非瓣膜病相关的房颤预防及骨科患者术后血栓预防中。达比加群酯适用于不能耐受华法林的肾病综合征患者的抗凝治疗。

3.2 溶栓药物 大部分VTE患者(无肺栓塞或合并低危肺栓塞)不推荐溶栓治疗[11]。一旦血管内已形成凝血块，应立即采用促纤溶疗法[7]。常用药物有尿激酶、链激酶等，尿激酶可与尿激酶受体结合，增强组织局部的纤溶活性，影响内皮细胞的紧密连接，增加血管通透性，促进内皮细胞的粘附和增生，阻止肾组织纤维化进程[26]。尿激酶能直接激活纤溶酶原，不良反应明显少于链激酶[27]。有研究表明，肾病综合征患者第一时间使用尿激酶治疗后，可显著改善患者的高凝状态，且无出血等不良反应[28]。

4 结语

与传统抗凝药比较，新型抗凝药治疗合并血栓性疾病的膜性肾病患者给药方便、起效迅速、代谢时间短。但因血栓性疾病及抗凝治疗效果受多因素影响，抗凝药物治疗相关疾病尚需进一步探究。