脂联素在多囊卵巢综合征中作用机制的进展

李天鹤，刘瑞霞，岳文涛，阴赪宏

(首都医科大学附属北京妇产医院，北京 100026)

多囊卵巢综合征主要特征为高雄激素(雄性激素分泌过多如临床上的多毛症，生化水平上高雄激素血症或雄激素过多)、排卵障碍(包括月经失调)和卵巢多囊样改变(PCOS，卵巢中窦前卵泡数目过多)[1]。目前，我国采用的是2003年欧洲生殖胚胎学会-美国生殖医学学会(ESHRE/ASRM)提出的鹿特丹(Rotterdam)标准作为PCOS的诊断标准[2-3]。

PCOS是世界范围内流行的疾病，在育龄女性中的发病率约为9%～18%。研究发现，PCOS不仅会引起生殖障碍，还与2型糖尿病(T2DM)、肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病密切相关。2014年，美国用于治疗PCOS的费用超过40亿[2]。 因此，PCOS的发病机制受到广泛关注。随着研究的进展，人们逐渐发现PCOS是一种多基因相关的疾病，遗传和环境因素、代谢和内分泌紊乱均会引发PCOS，但是目前关于PCOS的发病机理还尚未完全明确。研究表明，PCOS患者中脂肪组织功能异常，在哺乳动物中脂联素是一种脂肪来源的脂肪因子[4]，其可以通过增强棕色脂肪活性，改善胰岛素抵抗等方式参与调控PCOS[5-6]。脂联素除了与机体代谢功能密切相关外，还可通过调控氧化应激等途径参与炎症反应[7]。因此，本文主要从脂联素对激素合成、代谢、炎症等方面进行相关综述。

一、脂联素简介

脂联素是由ADIPOQ基因编码、脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，由 244个氨基酸组成，也称为GBP28、apM1、Acrp30或AdipoQ。其以不同的分子形式存在：球形脂联素(gAPN)、全长脂联素(fANP)、低分子量(LMW)脂联素、中分子量(MMW)脂联素、高分子量(HMW)脂联素、与血清蛋白结合的低分子量脂联素(ALB-LMW)，其结构与VIII和X型胶原、补体因子C1q类似。多项研究发现，脂联素可以通过调控葡萄糖和脂质代谢来参与代谢过程，发挥有益作用[8]。脂联素的受体有两种，分别为脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)[9]。AdipoR1主要在骨骼肌中表达，AdipoR2主要在肝脏中表达。脂联素与Adipo受体结合可以通过激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)、过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)-α和γ，以及其他信号通路发挥作用[10]。脂联素可通过AdipoR1受体参与代谢调控，而AdipoR2受体多与脂联素的抗炎症和抗氧化应激有关[11]。此外，脂联素还可以通过非信号受体T-cadherin发挥作用[12]。研究报道，脂联素具有多种生理功能，包括抗炎症、抗动脉粥样硬化、调节胰岛素敏感性，在肥胖、胰岛素抵抗、心血管疾病、T2DM、代谢综合征(MetS)、骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病中发挥重要作用[13]。

二、脂联素与类固醇激素合成

高雄激素血症是PCOS的重要诊断指标之一，循环雄激素水平增多阻碍卵泡生长和发育，从而引起排卵功能障碍。脂联素在人和鼠颗粒细胞中的表达量很低，几乎检测不到，但是在膜细胞中高表达，其水平随着卵泡成熟过程不断增加。脂联素的受体AdipoR1和AdipoR2在颗粒细胞中的表达量高于膜细胞。在人和鼠等物种的黄体中也有AdipoR1和AdipoR2的表达[14]。脂联素参与调控激素作用，多项研究表明，脂联素可以上调卵泡刺激素(FSH)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)诱导的孕酮和雌二醇的合成。小鼠中敲除脂联素基因可干扰激素合成、卵泡发育，降低生育能力[15-16]。此外，脂联素还可以抑制鼠卵巢中雄激素合成。脂联素可以调控类固醇激素合成，反过来激素也可以不同方式调控脂联素合成，包括脂联素分泌、脂联素受体表达和细胞应答[17]。黄体生成素(LH)处理人膜细胞和颗粒细胞后，脂联素水平增加。在鼠卵巢组织中，外源添加FSH和HCG可以激活LH受体，引起AdipoR1而非AdipoR2的显著性增加[18]。脂联素除与雌激素的合成、分泌等有关外，还与雄激素的合成密切相关。性腺切除的成年雄性大鼠中脂联素水平增加，注射睾酮后可下调脂联素水平。在成年男性中，服用雄激素后可缓解性腺机能减退引起的脂联素的增加[19]。

三、脂联素与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗和代偿性的高胰岛素血症在PCOS中普遍发生，此外 PCOS妇女发生糖耐量受损和T2DM的风险增加。研究表明，大约 30%～40%的PCOS患者存在糖耐量受损，到40岁时大约10%的患者发展成为T2DM。高水平的胰岛素可能通过上调LH受体的表达，抑制卵泡生长和芳香酶活性[20]。此外，胰岛素可以通过抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)和胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)的合成来影响高雄激素血症。脂联素是一种内源性胰岛素增敏剂，可以通过增加脂肪酸氧化和降低肝脏葡萄糖合成来促进葡萄糖吸收，从而增加胰岛素敏感性，在MetS和T2DM中具有保护作用[21]。在胰岛素抵抗、糖尿病动物中，脂联素水平下降，锻炼、减重、服用胰岛素增敏剂可以上调胰岛素水平。研究发现，脂联素可以通过AMPK和PPAR-α通路上调肝脏和骨骼肌中胰岛素活性，脂联素敲除会加重小鼠高脂饮食诱导的骨骼肌中的胰岛素抵抗和脂质沉积[22]。肌细胞中，脂联素可以提高葡萄糖利用率和脂肪酸氧化水平[23]。在喂养脂肪/蔗糖饮食的小鼠中，脂联素可以通过促进脂肪酸氧化提高能量代谢，增加骨骼肌中的葡萄糖摄取。在大鼠骨骼肌细胞中，脂联素可以上调葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转位水平和改善葡萄糖摄取能力。此外在肥胖小鼠中，脂联素可以通过降低肌肉组织中脂质水平，起到缓解胰岛素抵抗的作用[24]。其他研究发现，脂联素可以通过降低肝脏葡萄糖合成的限速酶葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)，抑制糖原分解和糖异生作用。通过降低糖异生底物活性，抑制葡萄糖生成。脂联素除可以调控葡萄糖代谢外，还能够增加胰岛素敏感性。在大鼠原代脂肪细胞中，脂联素可以通过激活AMPK通路，促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取[25]。脂联素可以直接靶向胰岛素受体底物(IRS-1)而非胰岛素受体，参与调控胰岛素敏感性[10]。

四、脂联素与肥胖

PCOS妇女常常伴随超重或肥胖。一项调查肥胖是否可以增加PCOS发生风险的研究显示，PCOS在低体重、正常体重、超重和肥胖妇女中的发生率分别为8.2%、9.8%、9.9%和9.0%[26]。医源性高雄激素血症可以促进内脏脂肪积累，肥胖可以通过下调脂联素受体、降低脂联素敏感性，导致胰岛素抵抗，加重PCOS妇女高胰岛素血症进程[27-28]。PCOS妇女服用雄激素受体拮抗剂可以下调内脏/皮下脂肪含量和循环雄激素水平。研究发现肥胖患者中脂联素的分泌发生改变，在MetS患者中脂联素基因的表达和循环水平与肥胖程度和腰围(WC)呈负相关，腹部脂肪可以影响循环的脂联素水平，肥胖患者血清中循环脂联素水平降低，减重或服用噻唑烷二酮类药物(PPAR激动剂)可以上调脂联素水平[29]。此外，与正常对照组相比，PCOS妇女血清中脂联素水平降低。研究发现，肥胖能够下调脂联素水平，肥胖PCOS妇女中脂联素水平低于正常体重的PCOS妇女[30]，这可能与PCOS妇女中脂肪组织功能和分布的改变有关系。有报道表明，PCOS大鼠棕色脂肪活性下降，外源给予脂联素可以调控棕色脂肪活性，影响产热和体温，改善PCOS大鼠胰岛素抵抗[1]。

此外，脂联素在PCOS中的作用可能与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)合成和极低密度脂蛋白(VLDL)代谢有关。研究发现，脂联素与甘油三酯水平呈负相关[31]。循环脂联素可能通过参与VLDL代谢以及降低脂蛋白酯酶(LPL)抑制因子——载脂蛋白(apo-CIII)——参与肥胖进程。脂联素处理微管后，VLDL-R表达增加。血浆中脂联素水平的增加可以促进VLDL的分解代谢。脂联素处理人HepG2细胞后，apo-CIII mRNA水平降低。此外，研究发现脂联素与高密度脂蛋白(HDL)水平呈正相关[32]。血清中脂联素，尤其是生物活性最高的类型——HMW脂联素——与血清中HDL-C水平呈正相关，而与肥胖和胰岛素敏感性无关。脂联素可以通过肝脏中apo-AI合成，上调HDL-C水平。脂联素上调的三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)可以通过逆转胆固醇转运而诱导HLD组装。脂联素诱导的HDL-C的增加可能与肝脂酶(HL)活性和脂蛋白酶(LPL)的活性有关。此外，脂联素可以通过激活核受体，包括肝脏X受体和PPAR-γ，增强ABCA1的表达，从而参与脂质合成和代谢[33]。

五、脂联素与炎症

PCOS和低程度炎症有关。研究发现，PCOS患者中一些炎症调节因子水平增加。在正常体重和超重的PCOS妇女中，炎症性巨噬细胞的标志(CD11c)水平增加。炎症因子的升高可以加重胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低反过来损伤葡萄糖和脂质代谢，进一步加剧PCOS进程。此外，促炎症因子，如白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNFd)等可以抑制脂联素分泌，脂联素可以通过调控一氧化氮(NO)、IL-6、IL-8、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)、基质金属蛋白酶(MMP)-1/3/13参与炎症反应[34-35]。

在不同细胞中，脂联素对炎症的调节作用不同。在人软骨细胞中，外源添加脂联素可以下调IL-1β诱导的MMP-13的表达，上调TIMP-2生成[36]。在滑膜成纤维细胞中，脂联素单独或联合IL-1β可以刺激炎症调节因子的生成，包括IL-6、IL-8和前列腺素E2(PGE2)。脂联素可以通过Adopo1R/AMPK/p388MAPK/NF-kB途径诱导IL-6合成[37-38]，还可以诱导滑膜细胞中MMP1、MMP-13和血管内皮生长因子(VEGF)表达，通过诱导细胞因子合成、募集免疫细胞参与炎症反应[39]。而在胶原诱导的关节炎模型中，脂联素可缓解关节炎症状，伴随关节中促炎因子TNFα、IL-1β和MMP-13水平的降低。此外，脂联素具有缓解炎症反应的作用，研究发现，脂联素可以降低CRP的mRNA和蛋白水平，抑制核转录因子(NFkB)信号通路以及巨噬细胞分泌TNFα。此外，脂联素可以抑制单核细胞粘附到人主动脉内皮细胞，上调某些粘附因子的表达。在内皮细胞中，脂联素可以通过下调TNFα激活IL-8和NFkB。在人单核细胞、单核细胞来源的巨噬细胞和树突细胞中，IL-1受体拮抗剂与脂联素的抗炎作用有关[40]。

六、总结与展望

综上所述，脂联素水平的改变参与PCOS及其代谢异常的发生发展过程，是今后PCOS诊断和治疗的重要生物标志物。另外，脂联素与PCOS中的肥胖、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激等密切相关。因此，通过对脂联素水平的检测，可能对预测PCOS及其远期并发症具有重要的临床应用价值。