黄体期促排卵中自然妊娠的个案报道及文献回顾

崔媛媛，宋革，谭颖，马从顺，詹雪君

(广东省计划生育科学技术研究所 广东省计划生育专科医院生殖科 国家卫生健康委员会男性生殖与遗传重点实验室，广州 510600)

黄体期促排卵利用高水平孕激素对促黄体生成素(LH)的抑制作用，促性腺激素(Gn)促进多卵泡发育，结合玻璃化冷冻技术，将所获得的胚胎冻存，用以冻融周期移植。因其有效抑制LH峰，降低药费，减少卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生，是辅助生殖技术中较为常用的非传统促排卵方案[1]。在黄体期促排卵方案中，促排12 d后开始添加安宫黄体酮，目的在于抑制因黄体萎缩孕酮降低而引起的促黄体生成素(LH)升高，并推迟月经期，避免取卵日阴道出血。在我们的临床应用中，黄体期促排卵对于卵巢功能减退患者，可缩短助孕时间，帮助患者尽快累积一定数量的优质胚胎。但在此过程中有自然妊娠可能，临床少见，未及时发现及不恰当的用药可能影响继续妊娠，对患者造成损失。本文回顾性分析2018年4月在广东省计划生育专科医院收治的1例不孕患者黄体期促排卵过程中自然妊娠的临床病例，并结合文献复习。

一、病例资料

1.一般资料：患者女，37岁，因“同居未避孕未孕3年”于2018年初就诊广东省计划生育专科医院。男方精液检查多次均为正常精液参数。女方为原发不孕，月经周期20～28 d，持续7 d，量中，轻度痛经。输卵管造影(HSG)：左侧输卵管峡部梗阻，右侧输卵管通畅。2016年12月在外院行腹腔镜下输卵管整形术+双侧卵巢巧克力囊肿剥除术+盆腔粘连松解术+宫腔镜检+诊刮术，术中行美兰通液，见双侧输卵管通畅，术后诊断为“双侧卵巢巧克力囊肿；盆腔子宫内膜异位症IV期；盆腔炎性疾病后遗症；原发性不孕症”。术后外院促排卵治疗半年仍未孕。以“子宫内膜异位症IV期、输卵管整形术后1年未孕”为指征，拟行IVF-ET助孕治疗。2018年3月查基础性激素FSH 14.24 U/L、AMH 0.65 ng/ml，基础窦卵泡(AFC)5～6个，诊断：原发性不孕症；双侧卵巢巧克力囊肿(剥除术后)；盆腔子宫内膜异位症IV期；双侧输卵管整形术后；盆腔炎性疾病后遗症；卵巢低反应(POR)。患者夫妻双方染色体正常，梅毒艾滋、乙肝丙肝、肝肾功能未见异常，女方优生四项及甲状腺功能均正常。

2.促排卵情况：患者基础FSH>10 U/L，予月经周期第3天起服用屈罗酮炔雌醇(优思明，拜尔，德国)1片/d，共21 d预处理。停药后月经第2天B超监测：右侧窦卵泡9 mm，其余3～4 mm，共3个；左侧窦卵泡3～4 mm，共3个；内膜4.8 mm。查性激素FSH 4.5 U/L、LH 1.4 U/L、E2204 pmol/L。卵泡大小不均，拟行黄体期促排卵。月经周期第12天起监测卵泡生长，右侧优势卵泡13 mm；月经周期第14天，优势卵泡18 mm；月经周期第15天，优势卵泡塌陷；月经周期第17天，超声示左侧窦卵泡3～4 mm共2个，右侧窦卵泡4～5 mm共2个，右侧卵巢内黄体13 mm，当日查性激素LH 3.34 U/L、E2296 pmol/L、P 24.3 nmol/L，予来曲唑(浙江海正药业)2.5 mg+尿促卵泡素(丽申宝，珠海丽珠制药)150 U+尿促性素(宁波人健药业)225 U促排卵。促排卵过程中未定期监测孕酮水平。促排卵第11天超声示左侧卵泡17 mm、14 mm、9 mm，右侧卵泡16 mm，子宫内膜10 mm，当日查性激素LH 0.09 U/L、E2921 pmol/L、P 84.69 nmol/L。促排卵过程中未添加孕激素类药物，但孕酮在排卵后第13天处于异常高水平，遂当日查血ß-HCG 82.63 U/L，追问病史，患者监测排卵过程中有一次性生活。

3.治疗：确认妊娠当日起予地屈孕酮(达芙通，雅培，荷兰)30 mg/d+戊酸雌二醇(补佳乐，拜尔，德国)4 mg/d黄体支持，4 d后复查ß-HCG 798.3 U/L，2周后阴道B超检查，示“宫内单活胎，约6+周”。患者孕早期无腹痛及阴道流血等，继续黄体支持至孕10周。当地医院规律产检，孕12周B超示“宫内单活胎，约孕12+周，NT 1.5 mm”。患者孕17周无明显诱因出现少量阴道流血，色暗红，外院B超示“宫内单胎，双顶径29 mm，股骨长17 mm，羊水最大暗区40 mm，约孕15周，未见胎心搏动，胎儿头部、颈部、胸部、腹部、脊柱未见异常”，遂在当地医院行药物流产，自诉排出胎儿外观正常。患者未行无创产前诊断，胚胎停育后未查胎儿染色体。

二、讨论

随着生活节奏的加快，环境污染日益严重，不孕症的发病率增高；加之我国开放二胎的政策，婚育观念改变，高龄等卵巢低反应的比例逐渐增高，这部分人群的助孕治疗，成为近期辅助生殖及生殖内分泌的热点和难点问题。

荟萃分析显示，对于POR患者拮抗剂及激动剂长方案的临床妊娠率无统计学差异[2]。因拮抗剂方案治疗时间短、Gn用量少等优势，被作为POR患者主要促排卵方案。因卵泡储备功能降低，卵泡募集及优势化的时间提早，在采用拮抗剂方案中，POR患者常常需要口服避孕药(OC)或雌孕激素[3]预处理，以提高卵泡的均一性，降低FSH水平，改善卵巢对促排卵药物的反应性。文献证实，口服避孕药(OC)预处理对妊娠结局有不利影响[4]，故大部分学者建议在OC停药后5 d后开始促排，避开窗口期。临床操作中，我们发现，大部分患者在停药1～3 d后月经来潮，停药5 d后，卵泡大小均一度下降，不能达到预处理的预期目标。黄体期促排卵可能更符合此类患者卵泡募集窗口期[5]，提高获卵数。如本病例中，患者基础窦卵泡数4～6个、AMH 0.65 ng/ml，并且有卵巢手术病史，符合博洛尼亚POR的诊断标准。进入IVF治疗周期，患者在OC预处理后，虽然FSH水平下降，但卵泡大小不均，故而考虑排卵后行黄体期促排卵。

根据文献报道，安宫黄体酮为黄体期促排卵过程中最常见的高效孕激素类药物，其与孕激素受体结合能力比孕酮高，抑制LH作用较强，药物价格低廉[6]。但安宫黄体酮具有弱雄激素作用，孕期长期用药会导致女胎男性化，因此不用于妊娠黄体支持及保胎治疗[7]。本中心在以往的黄体期促排卵方案中，常规应用安宫黄体酮，该患者如果未发现意外妊娠，会添加安宫黄体酮，并将继续接受取卵治疗，可能对患者宫内胚胎发育产生不利影响。随着高孕激素下促排卵方案(PPOS)的广泛应用，有学者发现地屈孕酮[8]与安琪坦[9]均能有效抑制LH峰，可用于PPOS方案。这两种药物同时适用于妊娠后黄体支持，并且服用后不影响血清孕酮水平，更有利于观察孕酮水平的变化情况。故而，在出现黄体期促排卵意外妊娠病人后，我中心将地屈孕酮作为黄体期促排卵的常规用药，并在促排卵过程中定期监测孕酮水平，以及时发现妊娠。

来曲唑(LE)为芳香化酶抑制剂，通过降低雌激素水平，促进下丘脑垂体轴促性腺激素的分泌，达到促排卵的目的。2013年美国内分泌协会将其作为诱导排卵的可选药物[10]。在动物实验中，孕前长期大量使用来曲唑可降低亲代的生育能力，致畸敏感期用药对动物有致畸作用[11]。目前尚未确定孕前服用对人类胎儿的致畸风险。Albrecht等[12]比较狒狒在妊娠5～69 d联合LE+E2，相较于单用LE组，未发现早期流产现象，认为E2对妊娠维持有重要作用。考虑来曲唑抑制芳香化酶活性，本例患者在确认妊娠后立即给予雌/孕激素补充治疗，孕早期未发现先兆流产症状。患者高龄，妊娠后在当地医院定期产检，因当地未开展无创产前诊断，故而计划在孕中期行羊水穿刺，但在孕15周发生胚胎停育，2周后行药物流产，很遗憾未行绒毛染色体检查，无法确定胚胎停育是否与染色体异常有关。该患者排卵后第3～11天服用来曲唑，为胚胎种植期，发生晚期自然流产是否与黄体期服用来曲唑有关尚需进一步研究。

回顾病史，本文中患者不孕病史3年，经腹腔镜下输卵管整形术+巧克力囊肿剥除术+盆腔粘连松解术，术后促排卵治疗半年仍未能成功受孕。然而，在黄体期促排卵周期，一次不经意的性生活后却自然妊娠。因此，在不孕症的诊疗过程中应考虑心理因素，在治疗生理疾病的同时给患者更多的心理疏导。

总之，本文介绍了一例在少见的黄体期促排卵过程中自然妊娠病例，提示在黄体期促排卵过程中监测孕激素对发现意外妊娠具有积极意义。同时，建议在黄体期促排卵过程中，采用对妊娠更加安全的药物，以避免对早期胎儿发育及继续妊娠造成影响。