血清降钙素原检测在感染性疾病和非感染性疾病诊治中的临床应用进展

刘宠，彭子元，吴永华

(北京大学第三医院，北京100191)

降钙素原(PCT)是临床常用的生物标志物，目前多用于呼吸系统感染和血流感染患者的治疗监测、病情评估。近年研究发现，血清PCT检测的应用价值远不止于此。在感染性疾病中，血清PCT检测可以用于指导抗生素疗程，预测泌尿系统感染可能。在非感染性疾病(如腹部急症、自身免疫性疾病等)中，血清PCT检测的应用可以判断是否合并感染，作为病情恶化和预后不良的有效指征。现就血清PCT检测在感染性和非感染性疾病诊治中的临床应用进展情况作一综述。

1 PCT的生物学特性

PCT是降钙素的前体，属于降钙素基因相关肽蛋白家族，含有116个氨基酸，相对分子质量约13 000，是11号染色体上Caici基因的编码产物。在健康人中，PCT选择性的表达于甲状腺滤泡旁细胞，血清正常参考值<0.1 μg/L[1]。1993年Assicot等[2]首次提出，当患者出现全身系统感染时PCT水平升高。肺及肠道组织的内分泌细胞会合成、分泌大量PCT，浓度与感染严重程度呈正相关。PCT的合成主要通过两种途径，一种是直接通过细菌内毒素和脂多糖，另一种是间接通过炎症介质肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-6))[3]。相比CRP、IL-6、WBC等传统炎症指标，PCT是一个更加敏感和特异的血清学标志物[4，5]。感染后2～4 h PCT水平增加，8～24 h达峰值，半衰期25～30 h。因此，临床可通过持续监测PCT来判断疾病严重程度和感染控制情况。

2 血清PCT检测在感染性疾病诊治中的应用

2.1 协助呼吸系统感染的诊断与预后判断 PCT在呼吸系统疾病中的应用研究颇为广泛。支气管炎、社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重等下呼吸道感染性疾病的共同特点是起病急，进展快，约占全球发病率和病死率的10%。对于怀疑呼吸系统感染的患者，目前主要依据临床症状、体格检查及影像学。实验室可进行血清学抗体试验和痰液培养，但由于阳性率低灵敏度差，尚不能作为及时有效的生物学诊断标准。近年多项研究显示，PCT在下呼吸道感染疾病中具有很高的应用价值。

Maisel等[6]对1 641例急诊就诊主诉呼吸困难的患者进行跟踪研究，分析了PCT及其他生物学标志物，发现在PCT协助下，可以显著提高临床对肺炎的诊断率(>86%)。对于肺炎伴有急性心力衰竭(AHF)且PCT水平上升(>0.21 μg/L)的患者，应在第一时间给予抗生素治疗，若不使用抗生素则预后不良(P=0.046)，而对于低水平PCT(<0.05 μg/L)的患者，不需要给予抗生素治疗(P=0.049)。

急性呼吸系统感染(ARI)患者入院时PCT水平与预后情况密切相关。Kutz等对14例临床试验和4 211例ARI患者的资料进行分析，发现PCT可以预测患者死亡风险[7]。

PCT水平是否可以用于呼吸系统病原学判断，目前尚存争议。2011年我国发布的《降钙素原急诊临床应用的专家共识》中提到PCT水平与感染的病原体有关，细菌性肺炎患者的PCT水平高于病毒、不典型病原体(军团菌除外)和结核菌导致的肺炎[8]。而2017年一篇来自美国的多中心前瞻性研究文章认为，PCT并不能很好的区分细菌或病毒感染[9]。

2.2 协助快速确定或排除血流感染 血培养阳性是判断血流感染的有效指标，但培养阳性率低且时间较长，易延误治疗。早期正确应用抗生素与脓毒血症的预后情况密切相关，每延误1 h正确使用抗生素，会使病死率上升5%～10%。而血培养阴性的脓毒血症与非感染所致的全身炎性反应综合征(SIRS)的症状相似难以区分，这给临床对疾病的早期诊断与干预带来困难，PCT可以协助鉴别诊断二者。Anand等对208例患者(包括46例SIRS、90例血培养结果阴性脓毒血症、72例血培养结果阳性脓毒血症)进行了入院第1天PCT水平的回顾性分析，结果显示血培养阴性的脓毒血症和SIRS之间，最佳cut-off值为1.43 μg/L(敏感度92%，阴性预测率83%)，并且血培养阳性和阴性的脓毒血症患者PCT水平均明显高于SIRS(P<0.01)[10]。

PCT还可用于早期快速排除血流感染可能。Oussalah等[11]进行了大规模横断面研究，该研究对35 343例患者同时进行了PCT监测和血培养，发现PCT检测值为0.4～0.75 μg/L时可有效排除革兰阴性菌(98.9%)、非发酵革兰阴性杆菌(99.7%)、厌氧菌(99.9%)、革兰阳性菌(98.4%)、真菌(99.6%)感染。PCT水平≥10 μg/L基本排除污染菌可能。

新生儿作为一个特殊群体，免疫系统尚未成熟，更易发生血流感染，感染后症状与体征无特异度，需要尽快诊断治疗。在健康新生儿中，血清PCT会出现短暂生理性增高，24 h达峰值，而后48～72 h逐渐降低至正常值。最新的一项荟萃分析收录了17项研究中的1 086个新生儿，认为当PCT水平为2.0～2.5 μg/L时对新生儿败血症具有诊断价值(灵敏度为85%，特异度为54%)[12]。同时要注意的是，早产会引起新生儿出生一周内的PCT水平升高，与较短妊娠期和新生儿肺部未完全扩张而出现呼吸窘迫有关，并不代表存在感染，需对PCT持续监测并加以区分。

有研究指出，PCT与一些生物标志物联合应用能够再次提高血流感染的诊断价值。Angeletti等[13]回顾性分析了114例脓毒血症患者和101例健康对照者的多项生物标志物的结果，结果显示，与单一标记物相比，PCT联合肾上腺髓质中段肽(MR-proADM)和TNF-α在脓毒血症的早期诊断中显示出最佳的ROC曲线下面积。冯亚群等[14]发现，PCT和超敏CRP(hs-CRP)的联合检测能够提高新生儿败血症早期诊断的临床应用价值。分别以PCT≥2 μg/L和hs-CRP≥10 mg/L为阳性标准，诊断新生儿败血症的灵敏度和特异度分别为86.42%、60.02%和62.16%、50.07%，联合检测诊断新生儿败血症的灵敏度和特异度则是95.62%和71.20%。

2.3 预测泌尿系统感染可能 尿路感染是引起发热的常见原因之一。早期尿路感染起病隐匿，很难快速诊断，可能进一步导致肾实质损害，造成不可逆的损伤。DMSA肾扫描是检测急性肾盂肾炎(APN)的金标准，但实际工作中存在很多局限性。目前一些文章认为，PCT可作为预测泌尿系统感染的标志物。Barati等对95例首次因尿路感染而发热入院的患儿进行前瞻性研究[15]。测定所有患儿血清PCT水平，并与DMSA扫描结果进行对比分析，认为以0.2 μg/L作为cut-off值可用于判断肾损伤(灵敏度70%，特异度88.1%，阳性预测率88.1%，阴性预测率70%，阳性似然比5.8)。另有一项研究认为，PCT可用于预测患者尿路感染合并菌血症可能，并可作为诊断标准之一[16]，这项研究包括328例明确诊断为泌尿系统感染的成人患者，其中43例(13.1%)存在菌血症。该研究对患者的PCT，CRP和乳酸结果进行比较，PCT得到了最大ROC曲线下面积(ROC-AUC：0.993，95%CI：0.987-1，P<0.01)。当PCT≥1.16 μg/L时，灵敏度为100%，特异度为97%，阳性预测率为84%，阴性预测率为100%。

2.4 指导抗生素使用 抗生素耐药是当今全球最严重的公共卫生威胁之一，由于在人类和动物中过度使用和滥用抗生素以及缺乏预防感染的措施，这一威胁仍进一步加剧。多项研究已证实，PCT可为临床明确抗生素治疗的必要性和优化抗生素疗程提供重要信息，并可在不影响患者转归的情况下减少20%～70%的抗生素使用[17～21]。PCT指导抗生素使用指南规定：①使用抗生素：PCT<0.25 μg/L时非常不建议使用抗生素，在0.25～0.5 μg/L时不建议使用抗生素，在0.5～1.0 μg/L时建议使用抗生素，>1.0 μg/L时强烈建议使用抗生素。②继续或停用抗生素：PCT<0.25 μg/L时强烈建议停止使用抗生素，在于0.25～0.5 μg/L或距离峰值下降>80%时建议停止使用抗生素，≥0.5 μg/L或水平下降<80%时建议继续使用抗生素，持续增高并且≥0.5 μg/L时要继续使用抗生素[22,23]。

Bouadma等[22]进行了大规模随机多中心对照试验来验证指南的临床应用价值，指出依照此指南去治疗非手术引起的可疑细菌感染的ICU患者，可以减少抗生素的使用，并且未出现不良后果。Zhang等对15项研究累计5 486例ICU患者进行荟萃分析，认为PCT可以显著减少患者首次感染的抗生素治疗时间(P<0.001)和住院时间(P<0.049)，并且未对28天内患者病死率产生影响(P=0.626)[23]。

3 血清PCT检测在非感染性疾病诊治中的应用

普遍认为，血清PCT在感染性疾病中具有广泛的应用价值。但很多研究显示，PCT水平受诸多因素影响，如感染的类型及范围、全身炎症反应的程度、是否存在器官功能不全、标本采集时间、免疫状态等，因而在判断感染性疾病中可能存在一定局限性[24]。一方面，由于在机体病理情况下，PCT可由一些组织的神经内分泌细胞分泌，因此当这些部位出现神经内分泌肿瘤(甲状腺髓样癌，小细胞肺癌等)时可导致PCT升高。另一方面，非感染性全身炎症(胰腺炎，热休克，肠系膜血管栓塞等)以及创伤(机械性损伤，烧伤，外科手术)也可导致PCT水平增加。并且，PCT也受某些药物影响，如抗淋巴细胞球蛋白、抗CD3或鸟氨酸—酮酸转氨酶抗体、大剂量的促炎因子等。有鉴于此，PCT在非感染性疾病中的应用也颇受关注。

3.1 协助诊断腹部急症 急性胰腺炎是引起SIRS的重要非感染性疾病。胰腺炎患者PCT浓度的分布范围很宽，与是否合并细菌感染没有必然的联系。一项韩国的研究显示，PCT与多种生物标志物(CRP、尿素、乳酸脱氢酶)比较，可以最早期预测重症急性胰腺炎，其预测能力与急性生理学和慢性健康(APACHE)-II评分的准确性相似。cut-off值为1.77 μg/L(AUC=0.797，95%CI：0.65～0.935)[25]。急性阑尾炎是常见的腹部急症，非复杂性阑尾炎早期应用抗生素治疗可有效控制，而复杂性阑尾炎需及时手术治疗，但根据临床症状难以早期区分二者。日本学者Yamashita等回顾性分析63例诊断为急性阑尾炎的患者，发现PCT对于复杂性阑尾炎具有一定诊断价值，阳性预测率73%，远远高于CRP的预测值(48%)。PCT≥0.46μg/L预示复杂性阑尾炎可能(OR：30.3，95%CI6.5～140.5)。

3.2 术后感染评估 手术、严重创伤等应激性炎症发生时，血清PCT水平会出现短暂假性增高，通常一个半衰期内(25～30 h)恢复正常。因此，持续高水平PCT提示术后合并感染。有文章指出，相比WBC和CRP，PCT测定在心脏术后感染性并发症早期诊断中具有很好的预测价值，可以将0.47 μg/L作为诊断脓毒血症的cut-off值[26,27]。还有一部分患者，心脏术后24 h内恢复良好，但出现延迟性并发症(院内死亡，重新进入ICU或延长住院时间>12 d)，PCT对其预测率较高[28]。最佳cut-off值为2.95 μg/L(AUC：0.90，灵敏度73%，特异度97%)。术后第1天患者PCT水平高于2.95 μg/L，迟发性并发症的风险显著增加(OR：110.2，95%CI：51.5～235.5，P<0.01)。另有一项前瞻性研究显示，PCT可作为结直肠术后吻合口漏的可靠生物学标志物[29]。PCT超出正常水平5倍具有显著统计学意义，超过5.27 μg/L可确定存在漏口。

3.3 鉴别自身免疫性疾病与感染性疾病 自身免疫性疾病(结节性动脉炎、Still病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、痛风等)患者，由于其体内免疫反应的干扰，免疫抑制药物的使用以及并发症的产生，致使感染风险大大增加。感染与发热性疾病治疗与护理上存在根本区别，但早期症状相似，难以准确区分。以系统性红斑狼疮(SLE)为例，患者在治疗过程中可能出现发热症状，临床需判别是狼疮活动抑或是感染引起，方可进行下一步治疗。2014年，Serio等[30]对PCT与SLE的一系列研究进行回顾总结，发现PCT与SLE患者的疾病活动度无关，不随活动度改变而产生变化，可用于鉴别SLE患者细菌感染和病情恶化。SLE患者感染时，PCT水平普遍高于疾病活动度增加而未合并感染时的PCT水平。PCT≥0.5 μg/L提示SLE患者存在细菌感染可能。

综上所述，PCT是目前应用研究愈发广泛深入的生物学标志物，在多种疾病中都是一个良好的辅助指标。对于感染性疾病，PCT有助于疾病的诊断、分层、治疗和预后评估，以及指导抗生素使用。对于非感染性疾病，PCT可作为合并感染，病情恶化和预后不良的指征。但需要注意的是，生物标志物作为辅助检查，没有绝对可靠性和特异度，不能代替临床判断。同时，人们对PCT的研究还远远不够，是否能够区分细菌或病毒感染还存在争议，是否能够大规模应用于非感染性疾病中仍需要更多的大规模多中心前瞻性随机对照试验来验证。相信随着今后的研究，PCT的临床应用价值将会更加深入，广泛。