急性重症胰腺炎合并毛细血管渗漏综合征的研究进展

杨琴，刘丕

(1南昌大学，南昌330006；2南昌大学第一附属医院)

急性胰腺炎(AP)是由多种病因引起胰酶在胰腺内提前激活后引起以胰腺组织的水肿、出血、坏死等炎症反应为特征，伴或不伴有其他器官功能改变的疾病。急性重症胰腺炎(SAP)常伴有器官功能障碍，且持续时间超过48 h，易并发全身炎症反应综合征(SIRS)及多器官功能障碍综合征(MOF)。研究表明，SAP急性反应期常并发毛细血管渗漏综合征(CLS)，SAP的严重程度与CLS的发生率呈正相关。据文献统计，SAP并发CLS的比例高达34.9%[1]。CLS是SIRS向多器官功能衰竭的中间阶段，主要表现为全身毛细血管内皮细胞的损伤，血管高渗透性使大量物质从血管内渗出至第三间隙，从而出现血液浓缩、低蛋白血症、低血容量性休克、急性肾功能衰竭等临床表现，病死率极高[2]。现将SAP合并CLS的临床表现、发病机制及治疗方案综述如下。

1 临床表现

SAP合并CLS可分为毛细血管渗漏期和毛细血管恢复期。毛细血管渗漏期可出现低血容量性休克、少尿、无尿、全身水肿等临床表现，且易并发深静脉血栓形成(DVT)、筋膜室综合征等[3，4]。毛细血管恢复期患者一般情况开始好转，全身水肿逐渐消退、尿量增加，但此期易出现肺水肿，主要原因在于毛细血管渗漏期补液过多[5]。

2 发病机制

SAP引发CLS的机制主要与炎症因子过度激活及微循环障碍有关[6]，炎症因子过度释放激活细胞信号转导通路引起血管内皮屏障的破坏，二者共同作用，介导CLS的发生发展。

2.1 炎症因子过度激活 SAP时，单核—巨噬细胞系统被激活，大量炎症因子释放；这些炎症因子进一步激活多形核白细胞、内皮细胞等效应细胞，使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放TXA、PGI2等炎症介质；在这些炎症介质的作用下，毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞收缩，细胞连接分离、出现裂隙，细胞连接分离、出现裂隙，细胞连接分离，从而导致毛细血管通透性的增加。SAP激活的主要炎症因子包括TNF-α、IL-1、VEGF、ET和肾素-血管紧张素系统(RAS)等。

2.1.1 TNF-α SAP时伴有TNF-α大量释放，Hu等[7]报道，TNF-α可通过激活ERK/GEF/Rho/ROCK信号转导通路影响跨膜蛋白(occludin)、密封蛋白(claudin)、胞质连接蛋白ZO的表达，从而影响血管通透性，核转录因子κB(NF-κB)在其中起重要作用；此外，TNF-α也可激活PKC/NF-κB/MLC信号转导通路，使肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化，细胞骨架发生重排，从而影响影响血管通透性。

2.1.2 IL-1 SAP时伴有IL-1大量释放，Hu等[7]报道，IL-1可通过NF-kB影响MLC蛋白，从而引起细胞骨架的重排；IL-1β可通过Rho/ROCK/PI3K/Akt信号转导通路影响occludin蛋白，介导血管通透性的改变。

2.1.3 VEGF 研究表明，在正常胰腺组织很少有血管内皮生长因子(VEGF)表达，而在SAP小鼠的腺泡细胞、炎症细胞等细胞质及细胞核内则呈高表达，且通常在疾病早期即升高，提示VEGF可能是SAP的始动性因素之一，参与了胰腺血管通透性改变，且其水平高低与AP的严重程度呈正相关[8，9]。

2.1.4 ET 研究表明，CLS患者常有血清内皮素(ET-1)水平增高及endra基因表达上调，而endra基因编码ET受体ETA的合成，两者共同作用后可介导血管通透性增加。此外，ET-1还可以减少VE黏附蛋白表达，影响细胞间黏附连接，进而破坏血管内皮细胞屏障[10]。

2.1.5 RAS 研究显示，胰腺局部存在独立的RAS[11]，且AP患者胰腺组织内有肾素、血管紧张素、血管紧张素转化酶(ACE)及血管紧张素2受体表达上调，其可介导胰腺微循环障碍的发生[12]。近来发现，在胰腺组织中还存在ACE2及Mas受体的表达，ACE2是RAS的负性拮抗因子，ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴可拮抗经典RAS轴[13]。

此外，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是SAP晚期炎症介质，新近研究表明，HMGB1参与了SAP时肠黏膜屏障损伤的病理生理过程，且其是通过影响肠上皮细胞occludin蛋白的表达而发挥作用[14]。

2.2 微循环障碍 微循环障碍主要表现为毛细血管内皮细胞屏障的破环，其主要由位于血管内层的单层内皮细胞、细胞间连接及基底膜构成。细胞间连接包括紧密连接、黏附连接和缝隙连接；此外水通道蛋白(AQPs)在介导血管通透性上也尤为重要。内皮屏障的破坏及水分子、蛋白质转运紊乱是SAP并发CLS的重要机制。

2.2.1 紧密连接 紧密连接是构成血管内皮屏障的重要基础，对调控血管通透性起重要作用。主要由跨膜蛋白(occludins等)、胞质连接蛋白(zonula occludins、ZO-1等)和细胞骨架蛋白(filamentous actin、f-actin等)组成[15]。研究表明，SAP患者存在occludin蛋白表达下调，其可能是通过激活Rho/ROCK/PI3K/Akt信号转导通路介导[9]；SAP患者常有表皮生长因子受体(EGFR)激活，EGFR活化后可激活MAPK信号通路，选择性作用于claudin[16，17]。Hu等[7]发现，Rho/ROCK信号转导通路也可影响ZO-1、MLC表达。此外，JAM作为跨膜蛋白的组成成分，其可与白细胞上的整合蛋白Mac-1结合，两者结合后可使炎症反应减轻。

2.2.2 黏附连接 黏附连接的重要组成部分，主要由VE-钙黏蛋白构成。研究表明，SAP患者血清中增高的TNF-α可激活经典的TNF-α/miR-155/RhoA/E-cadherin信号转导通路，破坏细胞黏附连接[18]。此外，紧密连接蛋白ZO-1也受此通路的调控[19～21]。由此可见，SAP时血清中增高的TNF-α通过激活miR-155，不仅破坏细胞间黏附连接，也破坏紧密连接。此外，Liu等[22]提出，miR-551b-5p是在AP患者血浆中变化较为明显的miRNA之一，同时在Q-PCR验证时进一步发现miR-551b-5p在重度SAP患者血浆中的浓度较中度SAP患者升高。

2.2.3 缝隙连接 缝隙连接是构成细胞内皮屏障的组成部分之一。连接蛋白(connexin)是其重要组成部分，其中connexin43在介导血管通透性方面尤为重要。Bi等[23]研究发现，激活PI3K-Akt和MAPK信号转导通路可以下调connexin43表达，Hu等[7]的研究也发现AP时有PI3K-Akt信号转导通路的激活。

2.2.4 AQPs AQPs是一类可调节水进出细胞膜的水通道同源蛋白大家族的总称，其中AQP1介导细胞间10%～45%的液体渗透性，其与血管通透性有密切关系[24]。研究表明，SAP时释放的IL-1β作用于血管内皮细胞后，可导致AQP-1表达下调[25]。此外，Zhang等[26]报道，SAP患者高表达EGFR可激活MAPK信号转导通路介导AQP5的高表达；Cao等[27]报道，EGFR激活MAPK及PI3K-Akt信号转导通路后可上调AQP3表达。

3 治疗

CLS患者病情危重，变化快，易并发低血容量性休克，肾功能衰竭，甚至向MODS发展,因此必须予以积极的监护；同时及早有效的治疗SAP对于预防及治疗SAP合并CLS至关重要。按照CLS的分期，可采取以下治疗方案。

3.1 毛细血管渗漏期的治疗

3.1.1 液体复苏 美国胃肠病协会最新提出的AP初治指南推荐目标导向式液体复苏方案[28]，即通过监测血压、心率、血细胞比容、尿量等无创性指标及中心静脉压、肺毛细血管楔压等有创指标来评估患者的血容量。目前公认的6 h内液体复苏目标为：CVP 8～12 mmHg，平均动脉压>65 mmHg，尿量0.5 mL/(kg·h)，混合静脉血氧饱和度≥70%[7]。扩容液体可使用生理盐水、林格液，尽量避免选用羟乙基淀粉。

3.1.2 抑制炎症反应 ①糖皮质激素：糖皮质激素可抑制炎症反应和改善毛细血管通透性，但其可引起各种不良反应[7]。②乌司他丁：是一种水解酶抑制剂，因其具有激素样作用，而无激素的不良反应，广泛应用于临床，且疗效较为明显。目前多推荐联合应用糖皮质激素治疗CLS[29]。③血液滤过及腹腔灌洗：通过清除各种细胞因子、炎症介质及内毒素发挥作用。④特布他林和氨茶碱：通过抑制TNF-α表达，抑制炎症级联反应，发挥抗炎作用[7]。

3.1.3 改善毛细血管通透性 糖皮质激素、乌司他丁、特布他林和氨茶碱均兼有改善毛细血管通透性的作用，近来研究发现他汀类药物也具有改善毛细血管通透性的作用[7]。

3.1.4 保护器官功能 CLS时常伴有全身器官损伤，如急性肺损伤、急性肾衰竭等，严重时甚至向MODS发展，因此及时合理予以辅助通气、血液滤过等器官支持治疗对于挽救患者的生命、提高预后至关重要。

3.1.5 尽早恢复消化道功能 SAP发生时常伴有胃肠功能障碍，长时间禁食可导致肠道细菌移位，引起菌血症、败血症甚至脓毒症的发生，进而影响多脏器器官功能，2018年美国AP初治指南也提出，对于可耐受经口营养者，推荐24 h尽早经口进食。

3.1.6 生物疗法 已有抗血管内皮细胞生长因子单克隆抗体(贝伐他汀)、免疫抑制剂(沙利度胺、雷利度胺等)、免疫球蛋白应用于治疗CLS的相关报道。Xie等[30]在一个小样本回顾性研究中指出，预防性使用免疫球蛋白可以使CLS的发生显著减少。

3.2 毛细血管恢复期的治疗 毛细血管恢复期易发生肺水肿，因此在补液过程中需密切监测，限制补液、适当利尿[7]。同时要加强营养，给予对症支持治疗。

CLS是SAP全身炎症反应期向多器官功能衰竭转变的中间环节，提高对CLS的认识对改善SAP患者预后有重要意义。但由于在SAP时，CLS具有相对特殊的发病机制,其具体的发病机制尚未阐明，目前针对CLS的治疗也多为经验性对症支持治疗，因此进一步研究CLS的发病机制具有重要意义。