PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

郑子烨，王颖轶

(北京协和医院，北京100032)

近年来，随着免疫治疗的发展，程序性死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1、PD-L2)抑制剂在肿瘤治疗中的应用日渐成熟。美国食品药品监管局(FDA)批准了五种可运用于肿瘤治疗的PD-1/PD-L1抑制剂，即纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、阿瓦鲁单抗(Avelumab)[1]，在临床应用中取得了满意的效果。目前，FDA已批准将PD-1通路阻断剂类的药物用于多种癌症的治疗，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤、胃癌、肝细胞癌、结直肠癌等。本文就目前PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤的作用机制、功效及安全性作一综述。

1 PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制

肿瘤组织释放的内源性危险信号分子，经过抗原呈递细胞加工、提呈后，被CD8+T细胞识别，并将其激活，从而杀灭肿瘤细胞[2]。PD-1是一种免疫检验点，作为CD28家族中的抑制性受体，当与其位于抗原呈递细胞表面的配体结合后，可抑制T细胞的激活，起到免疫“刹车”的作用[3]。然而，肿瘤细胞可利用这一抑制性通路，诱导PD-L1、PD-L2在其表面表达，从而起到抑制T细胞的作用，实现免疫逃逸[4]。PD-1/PD-L1抑制剂则是通过结合抑制PD-1受体或PD-L1配体，从而抑制该通路，解除其对T细胞的抑制，进而激活免疫系统。以阻断PD-1通路为基础的新辅助免疫治疗在近些年来取得了很好的成效[5]。PD-1通路对肿瘤抗原特异性T细胞和抗肿瘤的CD8+T细胞有抑制作用，阻断PD-1通路，有助于抗肿瘤T细胞的积累[6]。PD-L1是一种由肿瘤细胞、抗原呈递细胞产生，可被细胞干扰素γ促进表达的蛋白，PD-L1是PD-1通路上的重要配体。因此，PD-L1抑制剂也有治疗肿瘤的作用。PD-1和PD-L1可作为PD-1/PD-L1抑制剂在临床治疗中的生物标记物，为患者筛选适合的治疗方法起到了一定作用[7]。

2 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效与安全性

2.1 疗效 目前PD-1抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab均有较好的治疗效果和安全性。一项样本量为709例非小细胞肺癌患者的随机研究结果显示，经过同步放化疗后，接受PD-L1抑制剂Durvalumab治疗的患者(Durvalumab组)两年总存活率为66.3%，高于安慰剂组(55.6%)；Durvalumab组无进展存活期中值为17个月，而安慰剂组仅为5.6个月；Durvalumab组死亡或远距离转移的时间中值为28.3个月，而安慰剂组仅为16.2个月。但Durvalumab组30.5%的患者发生Ⅲ、Ⅳ级不良反应，而安慰剂组仅26.1%发生不良反应[8]。Pembrolizumab可显著提高手术切除后三期黑色素瘤患者的无复发生存时间。在一项1 019例患者的随机研究中，接受Pembrolizumab治疗的患者(514例)一年无复发生存率为75.4%，安慰剂组(505例)为61.0%，复发或死亡风险比为0.57；但14.7%接受Pembrolizumab治疗的患者伴有Ⅲ～Ⅴ级不良反应，而安慰剂组仅3.4%[9]。在一项针对3 867例晚期非小细胞肺癌的荟萃分析中，PD-1/PD-L1抑制剂相较于传统的化疗技术，均有较高的总存活期、无进展存活期和总缓解率[10]。

2.2 安全性 免疫治疗的不良反应也远小于化疗。二者常见不良反应包括疲劳乏力、恶心、腹泻和食欲减退等，但在化疗中发生更加频繁；贫血、秃头症、嗜中性白细胞减少症和口腔炎等不良反应仅在化疗中出现；但在免疫治疗中，免疫介导的不良反应更加常见，如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎和皮疹等。综合来看，免疫治疗的不良反应较轻[11]。对3 450例非小细胞肺癌或黑色素瘤患者进行荟萃分析，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，患有高强度疲劳、感觉神经病、腹泻、血液毒性、厌食症、便秘及因不良反应中止治疗的风险显著低于接受化疗药物治疗的患者，但患有皮疹、瘙痒、结肠炎、转氨酶升高、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进、肺炎等的风险明显升高[12]。

3 PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合应用

将PD-1/PD-L1抑制剂与传统化疗相结合，可显著提高肿瘤患者的总存活期和无进展生存期。在免疫治疗中，基因的不稳定性是肿瘤细胞的致命弱点，黑色素瘤患者经PD-1阻断剂治疗后，缺少了部分特定的突变序列，这些特异性突变序列可作为靶向药物的特征[13]。尽管PD-1阻断剂比化疗药物治疗效果更好，且复发率低，但其针对微转移肿瘤的治疗作用较弱，原因为微转移肿瘤免疫微环境中无法招募足够多的免疫细胞。因此，推测对肿瘤组织较大，且未经手术切除的患者选用PD-1抑制剂可能效果更好[14]。PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中，作为二线药物，相比于化疗药物可显著改善生存[15～18]。

肿瘤患者接受标准的放化疗和手术切除后，使用PD-1/PD-L1抑制剂可显著提高其无进展生存期和总存活期，且不良反应处于可接受的范围。

使用PD-1抑制剂可一定程度提高化疗药物的疗效。研究显示，给予非小细胞肺癌患者PD-1抑制剂后，再使用化疗药物治疗，可提高化疗药物的总缓解率。患者接受抗PD-1药物治疗后，使用单剂量化疗药物后的总缓解率为39%，而仅使用单剂量化疗药物作为一线治疗的患者总缓解率为37%[19]。

3.1 Pembrolizumab Pembrolizumab与化疗药物结合可提高客观缓解率，其在Pembrolizumab与化疗药物联合治疗组和仅用化疗药物的对照组分别为55%和29%[20]。在传统化疗中加入Pembrolizumab可显著提高总存活期和无进展存活期。有研究对616例转移性非鳞状非小细胞肺癌患者进行了双盲Ⅲ期临床试验，结果显示，接受Pembrolizumab联合化疗药物治疗的患者一年存活率为69.2%，高于仅接受化疗药物与安慰剂治疗的患者(49.4%)。Pembrolizumab与化疗药物结合治疗的患者无进展存活期为8.8个月，而安慰剂对照组仅4.9个月[21]。Pembrolizumab联合化疗药物治疗Ⅲ级不良反应发生率为67.2%，与安慰剂联合化疗药物治疗(65.8%)无差异[21]。559例转移性非小细胞肺癌患者用卡铂与紫杉醇化疗的同时加入Pembrolizumab治疗，可延长患者总存活期(15.9个月与11.3个月)和无进展生存期(6.4个月与4.8个月)；两组不良反应(69.8%、68.2%)也无明显差别[22]。

3.2 Nivolumab 使用PD-1抑制剂Nivolumab与易普利姆玛(Ipilimumab)联合治疗患者，能使患者无进展生存期延长。在高肿瘤突变负担的患者中，接受Nivolumab与Ipilimumab结合治疗的患者一年无进展存活率为42.6%，接受化疗患者仅为13.2%；Nivolumab与Ipilimumab结合治疗的患者无进展存活期中值为7.2个月，高于接受化疗的患者(5.5个月)；客观缓解率分别为45.3%、25.6%。此外，Nivolumab与Ipilimumab联合治疗相比于化疗，Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率更低(31.2%、36.1%)[23]。

3.3 Atezolizumab Atezolizumab与传统细胞毒性化疗结合作为一线治疗，应用于广泛期小细胞肺癌，较仅接受化疗的患者总存活期和无进展存活期显著提高。在一项双盲、安慰剂对照的三期临床试验中201例患者加入了Atezolizumab治疗，安慰剂对照组有202例患者，结果显示，总存活期中值分别为12.3、10.3个月，无进展生存期分别为5.2、4.3个月[24]。此外，Atezolizumab的加入对乳腺癌化疗的无进展生存期也有显著提高。对451例转移性三阴乳腺癌患者进行了随机三期临床试验，结果显示，Atezolizumab与紫杉醇联合治疗组无进展存活期为7.2个月，安慰剂对照组为5.5个月；总存活期分别为21.3、17.6个月。与PD-L1阳性肿瘤患者治疗结果一致[25]。贝伐单抗是一种通过阻断血管内皮因子介导的免疫抑制进而起到抗肿瘤作用的药物，其通常与卡铂和多西紫杉醇联合治疗肿瘤，在其中加入Atezolizumab，同样可以延长患者无进展生存期和总存活期，四者联合治疗的肿瘤患者无进展存活期为8.3个月，显著高于未加无Atezolizumab治疗的对照组(6.8个月)[26]。

PD-1/PD-L1抑制剂作为新兴的免疫治疗手段，在多种癌症治疗中有一定成效，提高了肿瘤患者的总生存期和无进展存活期。同时，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗药物联合使用，也具有更好的治疗效果。然而，免疫治疗仍然存在一些问题。免疫治疗势必会影响到人体的免疫系统，尽管PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应较化疗轻，但仍会发生皮疹、甲状腺功能减退或亢进、肺炎等较不良反应，且发生Ⅲ级以上不良反应的风险也略有升高。除此之外，部分肿瘤患者对PD-1/PD-L1抑制剂无应答[27]，这与肿瘤免疫微环境的特性有关[28]。另外，缺乏评估的生物标志物，惟一被FDA批准的PD-L1表达尽管有相对较高的准确性[7,29]，但也因定义方式不同而限制了其应用[1]。因此，亟需寻找更有潜力的生物标志物，如肿瘤突变负荷[27]、DNA错配修复、微卫星不稳定性[30]等，有待开发和临床验证。期待随着科学的发展和研究的深入，PD-1/PD-L1抑制剂可得以改进，有更佳的临床治疗效果。