Alstrom综合征的发病机制及诊治研究进展

付宇，王金堂

(1湖北医药学院附属人民医院，湖北十堰 442000)

Alstrom综合征(Alstrom syndrome，AS)是一种较为罕见累及多系统的常染色体隐性遗传病[1]，由Alstrom于1959年首次报道并以其名命名延用至今[2]。该疾病临床表现复杂多样，且不同病情进展早晚、严重程度AS的临床表现差别较大，不同年龄的AS患者的临床特征不尽相同[1～3]。AS的疾病发病率极低，且发病率间无性别差异，发病率约为百万分之一至百万分之九[1,4]，近亲婚配后代发病率显著增加。迄今为止，全球范围内仅有近1 000例患者被确诊AS。对AS的临床研究对于患者及潜在病患显得极为重要，同时对于认识肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗等公共健康关注的代谢性疾病亦具有重要的意义。目前临床对于AS的认知较少，现将AS的发病机制、诊断及治疗研究进展综述如下。

1 发病机制

目前，国内外临床研究[5～7]均已证实Alstrom综合征是由ALMS1基因突变所致，从分子水平为该病的诊断提供了依据。ALMS1基因位于常染色体2p13，44～47的短臂上，由23个外显子组成，编码由3 858 到4 169个氨基酸组成的分子量大约为461.2 KDa的蛋白质[8]。研究[9]表明，ALMS1基因存在于细胞质、细胞骨架、微管组织中心、细胞中心体和纤毛基底部，尽管该基因的功能尚未被详细阐明，但该蛋白广泛表达于多种组织如中枢神经系统、光感受器、内分泌系统及泌尿生殖系统的纤毛细胞中心体和基底部，在细胞内物质运输、细胞周期调控、维持纤毛细胞功能和结构稳定、纤毛细胞信号通路调节、能量代谢平衡及细胞分化中发挥着重要的作用[6,10]，由此AS也被认为是人类遗传疾病中与纤毛功能障碍有关的一种纤毛类疾病(ciliopathies)，并且是单基因遗传病[11]。迄今已报道了200多种来自不同种族群体的ALMS1基因突变，包括无意义突变、插入缺失、移码突变及剪接位点突变等，这些突变通常导致提前出现终止密码子，从而使不成熟蛋白早期截断而失去功能。通过查阅文献发现，大部分突变发生在ALMS1基因外显子8、10和16，也有少数报道突变位于外显子9、11、12、15、18和内含子17等[1,6,10]；如Wicher等[12]通过对人类基因数据库收集到的281名ALMS1基因突变患者统计分析得到，位于外显子8、10、16的突变概率分别为25%、27%、41%；Marshall等[13]指出，截至2018年约超过50%的ALMS1突变是位于第8外显子的，与其较大的基因编码序列(49%)相当。有学者[14]观察发现位于外显子8、16的突变，临床表型多复杂，病情较严重，表现为多器官性病变且有糖脂类代谢异常。这些现象表明发生在各个外显子的AS基因突变类型和比率具有随机性，在不同种族、不同国家有所差异，但主要还是取决于同族血亲遗传。

2 临床病理特点

AS常累及多个系统，因此患者临床症状复杂多样，随年龄不同会呈现不同的临床表现，各临床症状的严重程度和发病时间个体间有很大差异，病情严重者可导致多器官衰竭甚至丧失生命。Tsai等[14]报道，1例身材矮小的16岁台湾男性患者，突变基因位于15和16外显子，出生5个月后即出现双侧眼球震颤，体重迅速增加，4岁时发现视网膜色素变性视力完全消失，11岁因糖尿病酮症酸中毒和急性胰腺炎住院，全身检查显示黑棘皮病、高甘油三酯血症、脂肪肝、肾功能障碍、胰岛素抵抗以及左心室扩张等AS典型临床表现。Chakrouna等[15]通过对一突尼斯家庭患有AS的两姐弟患者的长期临床跟踪发现，2例患者均在婴儿期出现眼球震颤、畏光，4岁检测到双侧慢性中耳炎，且随患者年龄增大出现感觉神经性听力缺失，不同年龄对2例患者进行全身系统性检查后发现，2例患者均存在严重视力、听力障碍和扁平足，同时弟弟出现胰岛素抵抗，姐姐生长发育迟缓，身材矮小，但目前为止2例患者均未出现其他心脏、肺、肾功能障碍。Maltese 等[16]发现1例女性患者出生3个月即出现双侧眼球震颤，2岁被诊断出急发性色素性视网膜炎，进行性听力障碍至8岁出现耳聋，右侧脊柱凸出，12岁出现明显的肝功能障碍导致脂肪肝，血液生化分析发现患者有高尿酸血症、血胆脂醇过高、高甘油三酯血症，定期心功能监测并末出现异常，智力也正常，由于早期其临床表现多与其他疾病临床症状有所重合，并未考虑为AS，至青春期才逐渐出现较多的典型AS症状，直到25岁通过基因测序发现了位于第8外显子的纯合子移码突变后才被确诊为AS。Rukmini等[17]通过基因测序检测到1例9岁男童的第10外显子出现纯合子基因插入突变，最终确诊为AS，临床症状包含有5个月即诊断出的双盲、肥胖、高血压、黑棘皮症、小阴茎畸形、高血糖、扁平足和高甘油三酯血症，目前临床给予胰岛素和二甲双胍控制血糖，服用贝特类治疗高甘油三酯血症。Blanco 等[18]查阅了1例27岁因心力衰竭入院接受治疗女患者的病史后，发现该患者出生5个月即出现急性心力衰竭，心电图显示扩张型心肌病，虽得以恢复但后期又检测出心肌炎，出生1个月发现有眼球震颤、视网膜锥—杆细胞色素营养不良、视神经通路萎缩导致的双盲，青春期出现进行性感觉神经听力缺失，童年期肥胖、14岁检测出2型糖尿病等病史，排除线粒体疾病后对其进行基因检测发现了位于第8、11外显子的基因突变，结合临床表现最终确诊为AS。不同个体、不同年龄的病患会出现不同的临床症状，种族不同、随机突变定位和突变类型均会导致各异的临床表现，同时虽然病患表现各异，症状复杂多变，但仍存在着许多临床共性。

AS患者儿童期的主要临床表现为在婴儿期出现视网膜锥—杆细胞色素营养不良，最终导致患者失明，伴随有进行性感音神经性耳聋，出生第一年多出现肥胖、胰岛素抵抗等复杂的代谢功能障碍，最终形成2型糖尿病，以及典型的婴幼儿期原发性心肌病。在青春期及成年期更多的以典型2型糖尿病、高甘油三酯血症、首发扩张型心肌病等为主要症状，严重胰岛素抵抗所致的黑棘皮病，进行性肝、肺、肾功能障碍，多器官纤维化，男性性腺功能减退症等可能陆续出现；AS成年患者智力发育大多正常，由于内分泌紊乱包括生长激素缺乏和甲状腺功能减退等导致患者成年后多身材矮小。其他常见的临床特征包括青春期脊柱异常弯曲(脊柱侧弯、后凸或前凸)，非酒精性脂肪性肝病继发的肝功能异常，高甘油三酯血症可导致急性胰腺炎，肺纤维化引起的慢性阻塞性呼吸系统综合征和急性呼吸窘迫综合征，甲状腺功能减低症、复发性尿路感染、失神发作等进行性神经感觉缺陷等，此外也有病例报道患者出现门静脉血压过高、高血压、扁平足、胃肠功能障碍、体液和细胞功能障碍等[7]。

Brofferio等[19]对38例AS患者的心脏功能进行了全面的临床评估，包括ALMS1突变类型和涉及的多系统疾病，通过研究发现患有原发性心肌病的婴幼儿经诊治后大多可恢复心功能，但并未完全恢复到正常，通常伴有心肌衰弱和心脏功能紊乱的后遗症。Marshall等[20]对182例AS患者的心脏功能进行了统计分析，发现43%的心肌病患发病于婴幼儿，18%的患者发病较延迟，而39%的病患并未患有心肌病，心肌病的发病机理仍在探索中。Lindsey等[21]等人收集了来源于美国国立卫生研究院(NIH)临床研究中心确诊的38例AS患者，发现这些病患的听力障碍出现时间均晚于视网膜营养不良，类型多为对称性的感觉神经性听力缺失，而非传音性听力缺失，平均发病率为7.5岁，伴随年龄的增加会发展成为严重的听力障碍直至出现耳聋；耳科学的临床剖析表明患者具有耳声发射缺失、未受损的言语分辨率和比例异常的标准听性脑干反应，这些现象均提示患者存在耳蜗外毛细胞机能障碍，如有必要可通过信号放大或人工耳蜗植入术来改善患者听力问题。NIH临床研究中心同时对这38例病患的呼吸系统临床表现进行了大量的研究[22]，并与原发性纤毛运动障碍(PCD)进行了比较详细的对比，发现有一定程度的临床表现互相重叠，但AS病患的上(下)呼吸道疾病并未观察到明显的纤毛运动障碍，这与PCD存在着明显的区别。Baig 等[23]首次对国际联合组织注册的所有AS患者的肾病症状进行了系统性地研究，最后发现慢性肾脏疾病是AS的典型临床症状，具有极高的患病率，不同年龄肾病表现型不同，发病早、起病急，许多患儿在较小年龄就会出现慢性肾功能障碍，因此认为也可把AS归类为一种罕见的遗传性肾功能障碍性疾病。

3 诊断及鉴别诊断

由于AS临床症状的复杂多变性，增加了临床工作者对病患确诊的难度，对出现可疑症状的患者进行基因测序才是目前AS确诊的唯一手段，但基因测序费用昂贵又比较耗时，并非为患者的首选。故AS的初步诊断仍需依赖于其临床表现，这就需要有较为统一的临床诊断标准。目前临床通用的临床诊断标准是由Marshall等[20,24,25]等通过对大量的AS患者临床特征进行统计分析，初步总结出的标准如下：①年龄在0～2岁，两个主要标准(一是有家族史，二是出现眼球震颤、畏光、进行性视力衰退等视网膜病变)均符合，或至少符合一条主要标准并出现肥胖和扩张性心肌病(或充血性心力衰竭)两个次要标准；②青春期，上述两个主要标准之一叠加六个次要标准(肥胖和或胰岛素抵抗和或2型糖尿病，感觉神经性耳聋，扩张型心肌病或充血性心力衰竭病史，肝功能异常，肾功能不全，骨龄提前)中至少符合三条；③成年期，上述两个主要标准之一叠加八个次要标准(肥胖和或胰岛素抵抗和或2型糖尿病，感觉神经性耳聋，扩张型心肌病或充血性心力衰竭病史，肝功能异常，肾功能不全，身材矮小，男性：性腺功能减退症，妇性：月经不调和高雄激素血症)中至少符合四条，或两个主要标准叠加两个次要标准。其他变性支持证据亦可作参考，如复发性肺部感染、手指数目正常、脊柱侧凸、扁平足、甲状腺功能减退症、高血压、复发性尿路感染、生长激素缺乏等。

作为罕见的累及多系统的常染色体隐性遗传病，鉴于ALMS1基因突变的复杂性，变异位点不同，可有明显表型变异，不同个体间AS临床症状、起病年龄和症状轻重不尽相同，具有高度异质性，甚至在同一家系中临床表现亦存在着差异。如Yang 等[26]研究发现，同家族的两名男性儿童均患有AS，父母非近亲结婚，身体健康，两人出生约3个月左右均出现畏光和眼球震颤，随年龄增长视力逐渐减退并最终失明，身材矮小、发育迟缓，但15岁大童在8岁左右已出现感觉神经性耳聋、肥胖、糖尿病和肝异常，但8岁小童并无这些典型的AS临床症状。Wicher 等[12]报道的来自波兰健康父母的同样患有AS的两兄弟，婴儿期均出现视力问题，童年期患有传导性听觉迟钝、支气管哮喘、肝功能障碍、甲状腺功能减退等，但这些临床症状发病时间和临床表现有所差异，哥哥患有心脏性疾病、复发性上呼吸道感染和过敏，但弟弟并未出现这些症状；通过分子水平基因诊断发现，两兄弟的ALMS1基因突变均位于外显子10、16，且为杂合子无意义突变，虽然位于相同的突变位点，临床表现却不尽相同。研究[26]表明，这些差异可能与家族遗传修饰、环境改变或感染的暴露以及随机的基因突变密切相关。

AS与Bardet-Biedl综合征(BBS)等其他纤毛类疾病有着极为相似的临床表现，患者均可能会出现肥胖、胰岛素抵抗、视网膜色素变性、听力障碍、性腺发育不全、心脏病和肾功能障碍等临床症状[27]，但BBS多伴有多指(趾)或并指(趾)畸形，智力发育迟缓，这在AS中较为少见；BBS患者出现视觉问题大多均在出生后1～2年之内，而AS患者视觉障碍发病时间和表型波动极其大，平均时间为出生后8.5年[28]。如果在婴幼儿期，患者仅出现视网膜营养不良和视力低下等眼部异常症状，容易被误诊为Leber先天性黑曚、原发性视网膜色素变性、先天性全色盲等单纯眼部疾病，也易被误诊为BBS；有些患儿早期就出现扩张型心肌病和充血性心衰，易诊断为特发性婴幼儿扩张型心肌病、感染性心肌炎，如遇这类患儿需密切随诊，若出现其他典型临床表现，需重新判定病情。如Bronson 等[29]发现来自南印度近亲结婚家庭的1例男性病患，7岁开始出现畏光和不明原因的严重复发性肌肉抽搐性疼痛，多次因肌肉疼痛住院治疗，直至15岁逐渐出现糖尿病、视力丧失、高胰岛素血症、黑棘皮病和性腺功能低下症，随即的基因检测才确诊为AS，因早期出现肌肉性病变的AS个例是首次报道，上述诊断标准并未包含此症状，其他典型临床症状随着年龄的增长才相继出现，所以未能及时确诊尽早治疗。Nerakh等[30]报道了1例2个月大的婴儿仅出现了扩张型心肌病，并未出现其它任何相关联的临床表现，经基因诊断确诊患有AS，鉴于此可为该患儿及时制定针对性的治疗方案和长期监测，防止或延缓出现AS并发症。

基因高通量筛选技术可快速对AS出现的新型基因变异进行确诊。这对于不具有典型临床特征的患者的早期确诊显得尤为重要，对早期出现AS典型症状或可疑症状的病患应及早进行基因检测以明确诊断，有利于患儿尽早进行病情评估。因此结合可疑患者典型性临床表现，及早从分子水平进行基因测序才是AS确诊的重要手段。

4 治疗

由于AS致病原因未知，发病率较低，近千名AS患者遍布世界各地，针对患者的临床症状开展系统化的大规模临床试验来确定最有效的药物治疗方案是不现实的。AS可致患者同时患有多种疾病，临床症状亦不完全相同，治疗需根据临床表现制定个体化、针对性的给药方案，这些情况为临床治疗和对该病的充分认识增加了难度。因此，现阶段尚无系统性的根治措施，多为对症、支持治疗，预后性较差，90%以上的患者在婴幼儿期出现视锥杆细胞破坏最终均会失明，89%的患者在5岁左右会出现感音神经性听力障碍，童年期多死于心脏衰竭(约90.5%)，而成年期多器官纤维化导致主要器官衰竭如心脏或肾衰竭则成为主要的致死原因(61.3%)，生命超过50岁的病患较为少见[23]。

对AS的研究和探索对于患者的治疗来说极为重要，对其他纤毛类疾病如BBS、代谢性疾病如糖尿病同时具有重要的指导意义。临床研究表明AS所涉及的细胞通路较为复杂，Alstrom综合征小鼠模型正在研究中，用来明确ALMS1参与的信号通路，为患者的治疗提供较准确的靶点。同时Baig 等[31，32]等正在研究观察PBI-4050用于AS患者的治疗效果，PBI-4050化学名为3-戊烷基苯乙酸钠盐，分子量为228.3，临床前体内外动物实验研究发现PBI-4050具有抗炎、抗纤维化作用，这表明PBI-4050对AS患者的病理性炎症和多器官纤维化有潜在的药理活性，研究中心目前将PBI-4050用于招募的AS受试者的肝纤维化治疗，正处于第三临床试验阶段，用于初步评价PBI-4050的安全性和耐受性，为该药的后期临床研究和应用提供有价值的信息。Pol等[28]报道了1例患有晚期肾病的AS病患成功进行了肾移植手术，服用药物恢复期间并未出现新的并发症，这一成功的手术案例为AS患者的对症治疗提供了新思路，采用肾移植的方法对于慢性肾功能障碍的AS患者来说为一有效治疗方法，可延长病患的生命。我们也期待随着基因定位、检测技术等的进一步发展，会有新的治疗方法和新的有效药物出现。

综上所述，AS是一种罕见的疾病，目前其具体发病机制仍未阐明，仅确认与ALMS1基因突变有关。视网膜锥—杆细胞营养不良、视神经萎缩、感觉神经性耳聋、肥胖、高甘油三酯血症等是AS的主要临床病理特点。目前临床尚无统一的诊断、治疗指南。诊断主要依靠临床症状，确诊需要对患者进行基因测序。采取多学科联合对症治疗，对多器官进行性衰竭实施早期综合干预，通过改变生活方式等措施改善代谢综合征，以期改善AS患者的预后和长期生存质量。