肾细胞癌患者术后生存影响因素分析

李向萌，白风霞， 张海松，代晓莉，邹丹丹，李林倩

(河北大学附属医院,河北保定071000)

全球每年有超过10万人死于肾癌,其中>90%的患者为肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)。RCC分别占男、女恶性肿瘤发病数的第7、9位[1]。流行病学调查[2]显示，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第2位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%、小儿恶性肿瘤的20%左右。因此，了解肾细胞癌患者术后生存的影响因素，对指导临床诊疗、术后管理，提高患者生存率有重大意义。我国目前对肾癌患者术后的生存情况多处于单因素研究，仍缺乏大样本、长期随访、多因素的临床研究。我们对肾细胞癌患者术后生存情况进行了为期8 a随访观察，分析其术后生存的迎影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年6月～2016年6月河北大学附属医院收治并行手术治疗经病理诊断为肾细胞癌的176例患者，男123例，女53例，男女患病比例为2.32:1，年龄29～80(57.1±1.4)岁；其中有吸烟嗜好(吸烟超过6月，且每天平均>1支)66例，有饮酒嗜好(饮酒超过6月，且每天平均纯酒精>30 g)57例；参考中国2010版高血压防治指南中的高血压诊断标准[3]患高血压93例；患糖尿病33例[4]；肿瘤最大直径1.2～15 cm；病理类型透明细胞癌148例，乳头状细胞癌10例，嫌色细胞癌6例，混合细胞癌6例，少见类型6例(包括多房性囊性肾细胞癌3例，梭型细胞癌2例，肾平滑肌肉瘤1例)；根据第七版AJCC 癌症分期标准[5]的TNM分期为Ⅰ期114例，Ⅱ期40例，Ⅲ期20例，Ⅳ期2例；根据2015版中国肾癌诊治指南标准[6]的Fuhrman分级Ⅰ级24例，Ⅱ级114例，Ⅲ级27例，Ⅳ级11例；手术方式为开放性肾癌根治性切除术22例，开放性肾癌部分切除术6例，经腹腔镜肾癌根治性切除术124例，经腹腔镜肾癌部分切除术24例。纳入标准：病史、临床及病理资料详实完善，所有患者均经手术治疗，且术后病理示肾细胞癌；获得准确术后随访，有确切的起始日期、终点日期和终点上生存状态；获得患者知情同意。排除标准：住院期间病历资料不完整；随访资料不完整，或因电话关机、拒答、停机等原因失访。

1.2 资料收集及随访方法 收集176例患者的临床资料，包括性别、年龄、吸烟嗜好、饮酒嗜好、肿瘤侧别、肿瘤最大直径、病理类型、TNM分期、Fuhrman分级、手术方式、术中出血、手术时间、有无合并疾病(糖尿病、高血压)、手术前化验结果(肌酐水平、胱抑素水平、β2-微球蛋白水平、肾小球滤过率估值、是否伴有血尿、是否伴有蛋白尿)。

随访至2018年6月，随访频率为每月1次，随访内容应主要包括最近一个月有无进行实验室检查、影像学检查并记录结果、有无临床不适症状、生存状态及死亡原因等情况，并建立随访表。以电话随访及门诊随访为主要随访方式，完整填写随访表，对电话关机、停机患者进行入户随访。经入户随访仍无法获取随访资料时记为失访。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行处理。预后分析采用寿命表法进行单因素分析与建立二元Logistic回归模型进行多因素分析，确立影响肾细胞癌术后预后独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

176例患者资料完整且获得随访者175例，失访1例，随访率99%。随访时间1～98个月。患者术后1、3、5年生存率分别是92.6%、84.6%、80.0%，平均生存期为80.7个月。在36例死亡患者中，因肾癌复发或转移死亡33例，因肾衰合并心衰死亡2例，因急性心梗死亡1例。

肾细胞癌患者术后生存与年龄、糖尿病、肿瘤最大直径、TNM分期、Fuhrman分级、病理类型、手术方式、手术时间、术前存在血尿、术前eGFR水平、术前β2-微球蛋白水平有关(P均<0.05)；而与性别、吸烟嗜好、饮酒嗜好、高血压、肿瘤侧别、术中出血、术前存在蛋白尿、术前血肌酐水平、术前胱抑素水平等9无关(P均>0.05)。

建立二元Logistic回归模型，经Hosmer -Lemeshow检验值为0.861，模型拟合度高。多因素分析结果显示：肾细胞癌术后生存期与糖尿病、TNM分期、Fuhrman分级、术前存在血尿有关(95%CI分别为0.039～0.537,0.135～0.779,0.605～0.938,0.353～0.965,P均<0.05)。见表1。

表1 肾细胞癌患者术后生存的危险因素分析结果

3 讨论

早期肾癌的检出率较前升高，肾癌的预后越来越受到关注[7]。RCC治疗方法很多，手术切除术是局限性RCC的首选治疗方法，包括根治性肾切除和部分肾切除，并依据肾癌TNM分期系统选择手术方式[8]。虽然RCC可以通过手术完全切除，但术后仍会出现复发或转移，复发率1.1%～6.0%[9]，并导致癌症相关的死亡事件发生[10]。本研究中，因肾衰合并心衰死亡2例，其原因可能与手术切除肿瘤时部分正常肾组织也被连带切除，并且随着年龄的增长肾脏体积逐渐缩小，皮质变薄，肾小球单位减少，肾小球变性、硬化，基底膜增厚，肾小管细胞数量减少，上皮细胞萎缩，弹性纤维增多，内膜增厚，这些因素共同增加了慢性肾脏病不良相关事件的发生率[11]。本研究对可能影响肾细胞癌患者术后的生存的多种因素进行客观评价。可能影响肾细胞癌患者术后生存的因素很多，本研究结果显示,糖尿病、TNM分期、Fuhrman分级、术前存在血尿是RCC的独立危险因素。

许多研究[12]显示，肾细胞癌的发病率存在性别差异，本研究男女患病比例为2.32:1，男性患者较女性患者发病率两倍余，其原因可能与男性大量抽烟、酗酒，社会工作繁重，精神压力较大等因素有关。本研究显示肾细胞癌患者，发病年龄(57.1±1.4)岁。有研究显示年龄是肾癌术后肾功能主要影响因素之一，尤其65岁以上患者术后肾功能下降显著[13]。

糖尿病和肾细胞癌患者生存之间的关系，许多研究的结果并不一致。2型糖尿病和肾细胞癌的发生及发展有联系，许多关于胰岛素和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)对RCC影响逐渐受到关注。此外，炎细胞因子、活性氧和脂质过氧化的激活是糖尿病促进癌症发生、发展的主要原因，合并糖尿病的RCC患者比单纯RCC的预后要差，糖尿病既影响RCC的发生，又是RCC进展的独立危险因素[17]。Lee等[14]研究了1 581例肾细胞癌患者的临床资料后发现，其中合并糖尿病者185例，分析显示糖尿病为肾细胞癌患者预后的危险因素。本研究进一步经过二元Logistic回归模型进行多因素分析提示，糖尿病为肾细胞癌患者术后生存的独立危险因素。因此，在合并糖尿病的肾细胞癌患者术后管理过程中，应更注意血糖的控制。另外，本研究发现，行手术治疗的肾细胞癌患者中，糖尿病患病率18.75%。肾细胞癌患者中糖尿病患病率高于普通人群，其他研究[15]报道中也有类似现象，但其发生原因目前尚不明确。本研究进行多因素分析结果显示，糖尿病是肾细胞癌手术患者总生存率的独立预测因子，并且高糖化血红蛋白可以独立预测术后病情进展情况。

有研究[16]表明，肾细胞癌组织病理类型与肾癌的预后相关，肾透明细胞癌较乳头状细胞癌及嫌色细胞癌预后更差。本研究结果表明，TNM分期、Fuhrman分级、病理类型3个因素中，前两者为肾细胞癌患者术后生存的独立危险因素，而肾癌病理类型，仅为肾细胞癌患者术后生存的危险因素，并非独立危险因素，可以认为肾癌病理类型对肾细胞癌患者术后生存的影响，可能是其他各因素交互作用的结果。为了评估Fuhrman分级RCC肿瘤特异性生存率和总体生存率的影响，Borgmann等[17]收集了欧洲和北美18个中心经根治性肾切除或部分肾切除术后组织病理学资料，结果显示Fuhrman分级是影响RCC患者术后生存的重要因素。

一项纳入了1 352 例T1a～T2b肾癌患者的研究[18]表明血尿为肾癌预后的独立危险因素，其研究样本量大，可信度高，但并未纳入T3～T4以及有淋巴结转移或肾外转移的患者。本研究患者涵盖不同TNM分期，结果表明初诊时存在血尿为肾细胞癌患者术后生存的独立危险因素。关于术前存在血尿降低RCC患者术后生存率的研究尚较少，机制仍不明确，有待进一步研究。

本研究随访时间长，样本量大，随访率高(随访率99%)，但同时应认识到随访可能存在记忆偏倚，其中各影响因素之间的关系及各组间构成因素的关系仍有待日后进一步的亚组分析。肾细胞癌是遗传因素和环境因素共同作用的结果，肾细胞癌患者术后生存情况也随地区不同、种群不同，因遗传背景和生活习惯的差异而不尽相同。本研究为单中心研究，仍有待开展多中心研究以更全面、更系统地分析影响肾细胞癌术后生存的危险因素。

综上所述，糖尿病、TNM分期、Fuhrman分级、术前存在血尿为影响肾细胞癌患者术后生存的独立危险因素。患有糖尿病的肾细胞癌患者术后应重视控制血糖水平；对TNM分期与Fuhrman分级级别较高、存在血尿的肾细胞癌患者，建议采用一些更加优化的治疗策略，同时可以选用更密切的随访，以期更早的发现肾癌复发或转移情况，延长肾细胞癌患者术后生存时间。