功能性胃肠病发病机制与治疗方法的研究进展

杨洁，任茜，郭庆红，叶玉伟，王玉平，周永宁

(兰州大学第一医院，兰州730000)

功能性胃肠病(FGIDs)是以慢性或反复发作性消化道症状为主要表现但未发生器质性改变的功能性胃肠疾病，是由生理和心理因素相互作用并通过肠脑神经系统(ENS)调控的消化系统疾病；肠道菌群作为肠-脑轴的一部分，也在FGIDs的发病机制中发挥重要的作用。FGIDs是最常见的消化科疾病，在人群中发病率为10%～20%，占消化科专科门诊患者的40%～50%，FGIDs的治疗缺乏特异性方法，给临床工作带来极大困难，也给患者带来极大困扰，严重影响生活质量。现将近年来发表于国内外的有关FGIDs发病机制及治疗方法作一综述，为临床诊治提供新思路。

1 FGIDs的发病机制

1.1 FGIDs与ENS ENS是消化道内控制胃肠道功能的复杂的神经网络结构，能够对胃肠运动和分泌进行自主调节。ENS主要由肠神经元和肠胶质细胞(EGCs)构成。人类胃肠道包含了约5×108个神经元，多于交感神经和副交感神经细胞的总和，约等于脊髓中神经元的数目。过去的研究主要关注肠神经元对肠道功能的影响，对于EGCs在肠稳态调控中的作用未予以重视。近年来研究发现，EGCs并非单纯地为肠神经元提供营养和结构支撑，还在肠道运动、消化系统屏障结构与功能、肠道微生态的调节中起重要作用，与肠道肿瘤、肠道炎症以及神经退变性疾病等的发生发展关系紧密[1]。ENS有很高的自主性，即使完全切断与中枢神经系统(CNS)的联系仍能控制肠道的功能。ENS决定胃肠道的运动方式，控制胃酸分泌，调节内皮细胞的体液交换，调节局部血液流量，与肠道的淋巴系统和内分泌系统相互作用，控制肠道对营养物质的吸收，保持健康的肠道菌群。胃肠功能的正常发挥有赖于ENS和CNS之间的协调和整合作用，其中任何一个或多个功能受损都会导致广泛且明显的肠神经病。

1.2 FGIDs与肠道菌群-肠-脑轴 肠道菌群由多种多样的细菌组成，肠道内定植的细菌数量约为1014个，超过人体细胞总数的10倍。在肠道众多菌属门类当中，拟杆菌、厚壁菌、变形菌、梭杆菌、放线菌5个门类占有数量优势[2]。肠道菌群在维持宿主肠道微生态平衡，提高免疫功能，调节肠道动力，影响营养物质的吸收等方面具有重要作用。肠道菌群-肠-脑轴[3]可以通过多种途径相互影响：①连接大脑和消化道之间的ENS；②与大脑保持联系的免疫系统；③影响肠壁和血脑屏障的通透性[4]；④影响下丘脑-垂体-肾上腺轴。有研究表明，胎儿出生后在肠道内定植的微生物，在其大脑的发育过程中起着非常重要的作用[5]。研究表明，肠道菌群可调节脑源性神经营养因子、突触素、突触后密集区蛋白等多种影响大脑发育及大脑可塑性的营养因子或蛋白质。肠道菌群不仅影响CNS的发育，还能影响CNS的功能，表现在对个体情绪如焦虑等的影响。罗马委员会就不同功能性胃肠病肠道菌群变化进行了详细回顾。最新一项研究证实，肠易激综合征(IBS)与肠道菌群的多样性及稳定性有关。有研究发现，部分特殊的肠道益生菌，如双歧杆菌、乳酸菌可以改善IBS患者腹痛、焦虑不安等不适的症状[6]。

1.3 FGIDs与心理社会因素 临床上FGIDs患者常伴头痛、头晕，胸闷、乏力等躯体症状，并有怀疑自身病情严重、反复求医、对医生信任度降低的疑病心理。这类患者常常有较大的生活压力，少数可有不愉快的童年经历，且持续的躯体症状对常规的治疗效果有一定的负面影响。有研究资料显示，54%的抑郁障碍患者存在消化系统不适主诉，24%的抑郁障碍患者在过去1年中曾因消化道症状至少看过1次医生，均远高于无精神心理障碍者[7]。研究表明，与单纯 FGIDs 患者相比，合并抑郁、焦虑的FGIDs 患者的生活质量明显下降[8]。大部分的IBS患者有着与症状不相称的抑郁焦虑、过度的担心与怀疑，通常患者的精神及身体功能甚至生活质量均会影响其症状[9]。

1.4 FGIDs与生理过程异常

1.4.1 动力异常 强烈的应激或情绪波动能够通过肠-脑轴引起整个胃肠道动力紊乱，这在 FGIDs患者更为多见，并且会产生比正常人更为强烈的动力反应。

1.4.2 内脏高敏感(VHS) VHS指内脏感觉阈值降低，对低于生理性强度的刺激即感不适，表现出腹痛、腹胀、早饱等不适。研究指出，30%～50%的FGIDs患者存在VHS，而无胃肠道运动异常[10]。

1.4.3 胃肠道屏障功能、免疫调节紊乱 有研究表明，胃肠道黏膜通透性[11]、黏膜免疫功能的改变与IBS发病关系密切。

1.4.4 饮食因素 进食是导致IBS患者症状加重的主要原因之一。研究表明，某些食物抗原的暴露，导致小肠黏膜细微结构的变化，这可能与肠黏膜免疫系统的应答有关[12]。

2 FGIDs的临床治疗方法

2.1 药物治疗 一般来说，FGIDs的传统药物治疗主要是改变排便习惯或改善内脏疼痛，如止痉药物、泻药及促进胃肠动力药物、止泻药等；然而，现在新兴的治疗领域，正在试图改变胃肠道微生物群及胃肠道神经调控来改善患者临床症状。

2.1.1 低剂量抗抑郁药物 常用于FGIDs的抗抑郁药，如三环类抗抑郁药(TCAS)、选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)及其他药物。基于专家共识提出低剂量的TCAS及SNRI在改善慢性胃肠道疼痛患者症状时提供了令人信服的证据，FGIDs抗抑郁治疗是被推荐使用的[13]。TCAS主要通过中枢、外周镇痛及调节胃肠动力、改善焦虑抑郁心境等机制治疗FGIDs[14]，临床常用的药物有阿米替林、丙咪嗪、多塞平等。SSRI类药物可通过选择性抑制五羟色胺再摄取达到镇痛、促进胃肠动力，也可通过激活阿片类物质达到中枢镇痛效果[15]，临床常用的药物有帕罗西汀、西酞普兰等。目前，SNRI类药物以文拉法辛和度洛西汀为代表。研究表明，文拉法辛可改善胃容受性、降低结肠对刺激的敏感性。国内一项临床研究显示，黛力新在IBS伴抑郁患者的治疗上取得良好疗效，能减轻胃肠不适症状，改善负性情绪，明显提高患者生活质量[16]。目前，FGIDs 患者使用抗抑郁药物尚无明确标准，专家共识及基于证据的研究建议[13]：当单药治疗不理想时，可加用另一种抗抑郁药或加大使用剂量；为了降低复发率，用药时间应该持续6～12个月；成功治疗的实施需要有效的沟通，以提高患者的接受度以及依存性，并优化医患关系。由于各种抗抑郁药物作用机制有所差异，因此应根据患者临床表现及症状程度个体化选择药物。例如：以腹痛为主要症状的FGIDs患者，可使用具有中枢和外周镇痛作用的TCAS；对于IBS患者，腹泻型应该首选抗胆碱作用较明显的TCAS，便秘型则应选择SSRI增加胃肠蠕动改善症状；对于一些特殊老年患者，建议选择抗胆碱能作用较小的多塞平或地昔帕明，而对伴有睡眠障碍的患者，则建议选择阿米替林或丙咪嗪[15]。由于抗抑郁药物不良反应较多，故治疗FGIDs应以小剂量作为起始剂量，再根据患者对不良反应的耐受程度逐步加大剂量。

2.1.2 改善胃肠道菌群 近年来研究发现[17]，小肠细菌过度生长(SIBO)可能与IBS关系密切。由于IBS患者存在肠道菌群种类及数量的异常，近年来提出通过应用肠道微生物制剂及抗生素来改善患者症状。益生菌可能通过产生化学物质、肠道占位性保护、争夺营养、释放免疫刺激因子等作用机制抑制肠道炎症反应，减轻患者不适症状[18]。一项双盲随机对照研究显示，乳酸菌、双歧杆菌、肠球菌益生菌在治疗婴幼儿肠道菌群紊乱引起的消化系疾病中起到至关重要的作用，且安全性和耐受性均较好[19]。Ritchie等[20]通过Meta分析发现，益生菌可减轻胃肠疾病患者的腹痛和全身症状。抗生素能抑制或杀灭肠道内过度生长的细菌，改善IBS症状。研究发现，利福昔明可通过改善肠道转运及调节肠道菌群来减轻IBS患者腹胀、腹痛、水样便症状[21，22]。近年来，从国外兴起的粪便移植(FMT)疗法，通过重建正常的微生态结构，对于IBS及慢性便秘患者有明显临床疗效。

2.2 心理疗法 生物-心理-社会模式的建立提出腹部不适症状可引起患者焦虑及抑郁的情绪，同样社会心理因素也可以影响生理功能[23]。如前所述的抗抑郁药物治疗外，心理干预治疗也是一种较好的治疗方式。例如：基于FGIDs的症状是对生活应激事件、不良生活方式的一种反应的假设，认知-行为疗法(CBT)[24]通过思想认知教育改变患者行为方式。心理动力疗法(PIT)旨在让患者洞察到症状的发展是在人际冲突或关键人际关系困难中形成的，鼓励患者深入讨论他们的症状[25]。内脏定向催眠疗法(GDH)与标准催眠疗法不同的是，GDH采用催眠导语和其他方法使患者逐渐放松并进入一个催眠状态, 然后给予适合患者的强化自我暗示,引导肠道功能的正常化来改善胃肠道症状。思维疗法(MBT)及放松疗法也是临床常用的心理干预疗法。生物反馈是一种行为训练的形式，它是对来自特定生理活动记录的信息连续的视觉或听觉反馈，使患者能够学习主动控制这些身体功能。国内一项临床研究显示，对FGIDs患者在常规疗法的基础上应用肌电生物反馈疗法治疗后可显著改善其焦虑、抑郁等心理障碍，减轻其胃肠道症状[26]。

2.3 饮食营养治疗 食物的摄取是导致IBS患者症状恶化的主要原因之一。大量证据已表明，对食物过敏原的生理反应是主要机制。大量随机对照试验[27]表明，低短链碳水化合物饮食(FODMAP)对于改善IBS患者症状有明显的作用。食物类型也与消化系症状密切相关：胡椒、咖啡、洋葱和巧克力易引起烧心症状，牛奶、豆类、碳酸饮料和香蕉易引起胀气，小麦制成品、鲜瘦肉、油炸食物易引起饱感。其中，致FGIDs的食物包括小麦制成品、牛奶及奶制品。少食多餐、低盐低脂低糖饮食、戒除烟酒，避免咖啡、刺激性食物和碳酸饮料，多进食富含纤维食物，通过饮食疗法可明显改善患者进食后的不适症状。

综上所述，在传统治疗的基础上加用益生菌或低剂量抗抑郁药物，可显著改善FGDIs患者身心症状及胃肠道不适症状；随着人们意识水平的提高，各种FGIDS伴随的精神心理症状被逐渐重视，心理疗法在FGIDS的诊治中取得了较好的疗效；另外，饮食疗法、传统中医疗法、FMT也可作为一种治疗思路。因此，可以适当考虑同时从不同途径治疗FGIDs，实行多种治疗方法联合使用。然而，如何选择恰当的药物及治疗方法，还需要进一步研究。