p53蛋白在心力衰竭发生发展及治疗中的作用研究进展

邱伯雍，苑素云，沈琳，邓兵，李翠，周忠焱，魏易洪，周端

(上海中医药大学附属龙华医院，上海200032)

心力衰竭是目前常见的慢性疾病，全球超过3 770万人患有该病[1]。研究[2]结果显示，心力衰竭患者死亡率高，预后差，17%～45%的心衰患者在入院后1年内死亡，大多数患者在入院后5年内死亡。p53蛋白是一种调控转录的序列特异性DNA结合蛋白，是研究较为广泛的肿瘤抑制因子，其在促进心力衰竭的发生发展中亦具有重要作用，氧化应激、心肌细胞凋亡、炎症反应、心肌肥厚和血管生成等是p53蛋白参与心力衰竭发生发展的重要因素，诱导并加速心力衰竭的进展。现就p53蛋白在心力衰竭发生发展及治疗中的作用研究进展综述如下。

1 p53蛋白的结构和功能

1.1 p53蛋白的结构 p53蛋白包含一个天然展开的氨基末端转活化区域和一个脯氨酸丰富区域。p53蛋白包含两个DNA结合域：核心域和基本c端域，其中基本c端域是调控域[3]。p53蛋白与非标准DNA结构的结合非常紧密，非标准DNA在调节许多基本的生物功能方面起着关键作用，p53蛋白与其结合的局部结构对p53蛋白的生物学活性有重要作用。p53蛋白的结构特征影响其与DNA的亲和力，研究[4]发现，p53蛋白对于一些特殊结构如CTG·CAG三核苷酸重复序列、十字形结构、三链体、四链体、环状结构等具有亲和倾向性。

1.2 p53蛋白的功能 p53蛋白可在压力反应下调控下游基因的表达，而这与p53蛋白和DNA的结合关系密切。研究[5]发现，p53蛋白可以识别破损及特殊结构的DNA，并参与其重新排列，这些功能使得p53蛋白在基因转录、修复、重组、复制等方面具有独特的调控能力。研究[6]结果显示，p53蛋白可在DNA损伤后被激活，DNA近端粒区域与p53蛋白结合可以防止DNA的进一步的损伤，所以p53蛋白对基因损伤有一定的保护作用。p53蛋白的缺失或突变与肿瘤易感性的增加关系密切，Melissa等[7]发现p53蛋白功能的丧失会增强小鼠的肿瘤易感性，降低其寿命。同时，在代谢、衰老等方面，p53蛋白亦有作用。p53蛋白可以通过调节线粒体来维持细胞呼吸和糖酵解间的平衡，从而影响细胞新陈代谢及细胞衰老[8]；Roderik等[9]发现，p53蛋白可以通过下游靶点纤溶酶原激活物抑制剂-1来诱导细胞的增殖和老化。此外，p53蛋白在细胞重组、细胞修复、调节细胞形态、抑制细胞扩散[10]、调节骨质流逝、骨骼重塑[11]等诸多方面也发挥了作用。总之，p53蛋白可以在抑制肿瘤以外的更多领域发挥作用，比如调控心肌凋亡、促进机体发育、维持机体健康等。

2 p53蛋白在心力衰竭发生发展中的作用

p53蛋白广泛参与了氧化应激、炎症反应、心肌细胞凋亡、心肌肥厚和血管生成等过程，扮演重要角色。

2.1 p53蛋白与氧化应激 氧化应激可促进心肌肥厚、心肌纤维化、心室重构、心肌凋亡及心肌收缩功能损害，导致心功能恶化，可促进心力衰竭的进展。而在心力衰竭状态下，氧化应激增强，活性氧过量产生，损伤细胞氧化代谢。活性氧可以激活多种肥大信号激酶和转录因子，介导细胞凋亡，还可通过改变兴奋-收缩耦合的中心修饰蛋白直接损害心肌收缩功能[12]。研究[13]发现，氧化应激可导致链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠的心肌细胞损伤，也能引起糖尿病患者心肌细胞中线粒体的功能障碍。p53蛋白对氧化应激的调节作用是心力衰竭发生发展的基础之一。Nakamura等研究[14]发现，p53蛋白可通过基因细胞色素c氧化酶2(SCO2)的合成调节线粒体呼吸，当p53蛋白缺陷时，小鼠的运动能力明显下降，出现脂质堆积，促进了糖尿病小鼠的心力衰竭。p53蛋白和活性氧相互调节、相互作用，是氧化应激导致心力衰竭的重要参与因素，通过p53蛋白来调节活性氧的生成可以作为抑制心力衰竭进展的治疗靶点。

2.2 p53蛋白与心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡是导致心力衰竭进展的关键过程之一，缺血、缺氧、细胞因子、神经-内分泌失调等诸多因素都可诱导心肌细胞的凋亡，p53蛋白也参与该过程。研究[15]发现，p53蛋白可以上调Bax基因的转录，降低其对Bcl-2基因的诱导，促进心肌细胞凋亡。Sun等[16]研究大鼠心力衰竭模型发现，线粒体中乙醛脱氢酶2的下调可引起4-羟基壬烯醛升高、抑制蛋白HSP70的表达、促进c-Jun氨基末端激酶磷酸化，从而激活p53蛋白，最终导致心肌细胞凋亡。研究[17]发现，损伤调节自噬调节器作为p53蛋白的靶基因，其过表达时可以诱导细胞的自噬，导致细胞凋亡，是p53蛋白介导细胞凋亡的关键因素。Bensaad等[18]识别出一种名为tp53诱导糖酵解和凋亡调节剂的p53蛋白诱导基因，该基因可以调节p53蛋白的凋亡反应，使其可能被逆转或修复，在细胞凋亡抑制中发挥作用。上述研究靶点的发现表明，p53蛋白可以介导心肌细胞凋亡，促进心力衰竭的发展，表明可以通过调控p53蛋白来逆转凋亡反应，进而改善心力衰竭。

2.3 p53蛋白与炎症反应 炎症反应在由心肌损伤到心室重构的过程中发挥了重要作用，炎症反应的激活是心力衰竭进展的重要途径。炎症细胞的浸润能够重塑心肌纤维化，加剧心肌细胞的凋亡，从而加剧心力衰竭的进展。研究[19]发现，冠状动脉闭塞时大量心肌细胞死亡，炎症细胞随之涌入梗死心肌区域，炎症反应长期存在，甚至可以影响非梗死的远端心肌，在心室重构到心力衰竭的缓慢过程中持续发挥作用。而在炎症反应过程中，p53蛋白处于关键位置。研究[20]表明，p53蛋白依赖NF-κB来诱导脂肪炎症反应和胰岛素抵抗，进而加速了心脏功能紊乱，促进小鼠心力衰竭的进展。另外，心力衰竭时肾上腺素的激活可以诱导脂肪组织中的脂肪分解，增加了由活性氧引起的DNA损伤，从而上调p53蛋白，p53蛋白的激活通过NF-κB通路上调促炎症细胞因子的表达，进一步诱导脂肪组织炎症和代谢异常。Shimizu等[21]研究小鼠心力衰竭模型发现，通过基因干扰抑制脂肪组织中p53蛋白的激活，可显著减轻脂肪组织的炎症反应并改善代谢异常，更重要的是可以改善慢性压力过载引起的心功能障碍。总之，抑制慢性炎症反应的过程可以减缓心力衰竭的进展，因此可以针对p53蛋白诱导的炎症表达通路等进行靶向治疗，或许能够为心力衰竭提供一种新的治疗方法。

2.4 p53蛋白与心肌肥厚 心肌结构异常造成其功能异常，心肌细胞的自噬和凋亡、细胞外基质重构、心肌血管功能障碍及心肌细胞特性改变等均参与了心肌肥厚向心力衰竭的加速转变，p53蛋白也参与心肌肥厚向心力衰竭的转变[22]。Leri等[23]认为，端粒酶敲除和端粒丢失会导致p53蛋白上调，进而引起心脏扩张和心力衰竭。Das等[24]研究表明，p53蛋白参与多个关键节点分子(如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3、NF-κB等)的交叉表达，在心肌肥厚向心力衰竭的转变过程中发挥调控作用。研究[25]发现，p53-miR-18-HSF2-IGF-IIR轴是体外和体内心肌细胞肥厚的关键调控通路，miR-18作为p53蛋白的下游分子，可作为控制心功能和减轻高血压性心力衰竭心肌病的治疗靶点。另外，研究[26]发现，内皮细胞中p53蛋白的缺失与HIF-1、血管内皮生长因子水平升高有关，内皮细胞中p53蛋白缺失可减轻压力负荷引起的心脏纤维化，改善心肌肥厚，减轻压力过载后心功能的恶化。值得注意的是，p53蛋白的升高只发生在慢性心肌肥厚病情恶化到心力衰竭的过程中，而不是在疾病的开始或进展阶段[26]。在心室重构中，p53蛋白的表达可因心肌肥大而上调，促使心力衰竭的恶化，故心肌肥厚亦可通过p53蛋白的缺失和抑制来减缓其向心力衰竭的转变。

2.5 p53蛋白与血管生成 血管生成在心力衰竭的进展中起关键作用，p53蛋白则积极参与这一过程。p53蛋白的累积会损害心肌血管的生成，相反，p53蛋白的缺失和抑制有利于新的血管生成、改善缺氧状态、提高心脏收缩功能，是防止心力衰竭进展的有效策略。心肌肥厚、梗死及压力负荷等因素均可增加心肌需氧量，此时心肌细胞和微血管之间会发生相互作用，诱导生成新生心肌血管来维持心脏收缩功能，溶解缺氧状态；若氧供应不足，则会导致心肌细胞丢失、变性、萎缩和间质纤维化，持续的缺氧负荷会导致心脏重构和心力衰竭[27]。持续的压力过载会导致p53蛋白的积累，抑制HIF-1的活性，从而损害心脏血管生成和收缩功能，抑制p53蛋白活性是治疗慢性压力过载引起心力衰竭的一种新策略，这一策略同样有助于改善老年人或糖尿病患者心脏的收缩期功能障碍。Gogiraju等[28]研究发现，通过删除p53蛋白来预防内皮细胞凋亡，可以改善后负荷增加时心脏的重构，并防止其进展为心力衰竭。抑制p53蛋白来促进心脏血管生长是一种新的治疗切入点，这不仅有助于提高心脏血管活性，还可改善心脏收缩功能障碍。

3 p53蛋白在心力衰竭治疗中的作用

目前在治疗心力衰竭的药物中，p53蛋白参与的机制研究较少，但越来越多的数据表明p53蛋白调控治疗心力衰竭的效果颇佳。研究[29]发现，氢分子作为一种安全的抗氧化剂，可以通过调节p53蛋白来抑制细胞凋亡，减缓慢性心力衰竭的进展，提示氢分子作为一种新型抗氧化剂在未来保护慢性心力衰竭方面具有一定的应用前景。研究[30]结果显示，HIF-1α基因治疗对压力过载引起的家兔心力衰竭模型有效，但仍需进一步的临床数据支持。研究[31]发现，通过将端粒酶重新引入到小鼠生殖细胞系中，使得用端粒治疗心脏病成为可能，而且可能为延长哺乳动物的最大寿命提供一种新的方法。中药、中成药在治疗心力衰竭方面效果独到，丹参酮ⅡA可以抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥厚，同时丹参酮ⅡA可促进p53蛋白表达，参与心肌细胞凋亡的抑制活动[32,33]；蕨麻能有效抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡，其作用机制可能是通过调节p53蛋白的表达来实现[34]；暖心胶囊能明显改善心力衰竭大鼠的心肌重构，可能是通过减少p53蛋白的表达来拮抗心肌细胞的凋亡[35]。

综上所述，在心力衰竭的发生发展中，p53蛋白通过参与氧化应激、心肌细胞凋亡、炎症反应、心肌肥厚和血管生成等来调控心力衰竭，其有效性已被诸多研究结果所证明。在心力衰竭的治疗方面，中药、中成药等通过调节p53蛋白的表达来抑制心肌细胞凋亡、心肌肥厚等来改善心力衰竭的进展。心力衰竭的治疗是医学界面临的复杂难题，心力衰竭的进展受多个相互影响的因子和信号通路的作用调节，尽管许多动物实验结果都表明调控p53蛋白对于心力衰竭的治疗有积极作用，但仍需要更深入全面的研究其在心力衰竭中的机制，为以后治疗心力衰竭的药物研发提供基础和临床支撑。相信随着研究的深入，p53蛋白在心力衰竭中的作用会被阐明的更加透彻和全面，为我们找到新的干预靶点和干预手段提供更多的理论和数据支持。