伊立替康联合替莫唑胺治疗儿童难治性、复发性髓母细胞瘤疗效观察

刘晶晶，孙艳玲，杜淑旭，李春德，武万水，孙黎明

(1首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京100038；2 首都医科大学附属北京天坛医院)

髓母细胞瘤(MB)是儿童最常见的脑恶性肿瘤，约占儿童中枢神经系统恶性肿瘤的20%[1]。研究[2]结果显示，MB约占所有后颅窝肿瘤的40%，3岁以下者占儿童MB的25%～30%。MB以手术、放疗、化疗等综合治疗为主，经综合治疗，其5年总体生存率(OS)已提高至80%以上。难治性MB是指经一线标准化疗方案治疗2个疗程后肿瘤增大25%以上或出现新病灶者；复发性MB是指经综合治疗取得完全缓解1个月后再复发者。武万水等[3]研究发现，虽然MB的5年OS较高，但对于儿童难治性、复发性MB的治疗并不乐观。本研究采用伊立替康联合替莫唑胺(IT)治疗儿童难治性、复发性MB，疗效较好，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年7月～2017年12月在北京世纪坛医院儿科住院并使用IT治疗的难治性、复发性MB患儿27例，全部患儿经病理组织学检查确诊。纳入标准：①患儿入院后均完善相关检查。血红蛋白>80 g/L，中性粒细胞计数>1.5×109/L，血小板计数>80×109/L，其余血常规检查及X线、腹部超声、常规心电图、心脏超声等影像学检查结果均正常；胆红素小于正常值的1.5倍，丙氨酸氨基转移酶小于正常值的2.5倍。②左心室射血分数>50%。③接受过放化疗，但化疗方案中不包括伊立替康和替莫唑胺。27例患儿中,男22例、女5例，中位发病年龄为7(3～11)岁，其中难治性MB患儿17例、复发性MB患儿10例，肿瘤位于第四脑室者15例、位于小脑蚓部者9例、位于后颅窝者2例、多发占位者1例。国际上常用Change后颅窝MB分期系统对MB患者进行分期：M0期指无肿瘤转移者，M1期为仅脑脊液中有肿瘤细胞，M2期为仅脑部MRI发现肿瘤转移灶，M3期为脊髓MRI发现肿瘤转移灶，M4期为神经系统外发现肿瘤转移灶。本研究27例患儿中，初诊断时临床分期M0期5例、M1期8例、M2期3例、M3期11例。本研究获医院医学伦理委员会批准，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 IT治疗方法 伊立替康总量300 mg/m2，静脉滴注，分2 d完成；替莫唑胺150 mg/(m2·d)，口服，连用5 d；每4周为1个化疗周期。每2～3个周期复查全脑全脊髓MRI，治疗过程中监测患儿的血常规、肝肾功能、心肌酶等指标。患儿用药后耐受良好，且复查影像学检查无进展者，方可进行下一周期的治疗，否则更换为其他治疗方案。所有患儿用药期间常规应用保肝药、止吐药及地塞米松预防药物过敏，并给予充足的水化治疗，未常规使用抗生素。若患儿出现白细胞减少、粒细胞减少或血小板减少时，分别给予相应的集落刺激因子药物，出现严重骨髓抑制时给予输血治疗。

1.3 观察方法 27例患儿均接受随访，随访至2018年10月，观察并记录患儿的无进展生存期、无进展生存率(PFS)、OS，根据患儿的临床表现、影像学检查结果对所有患儿进行疗效评价。疗效评价标准：MRI检查结果显示肿瘤信号完全消失为完全缓解(CR),MRI检查结果显示肿瘤病灶减少≥50%为部分缓解(PR),MRI检查结果显示肿瘤减小或者增大0～<25%为疾病稳定(SD),MRI检查结果显示肿瘤增大≥25%或出现明显的肿瘤继发的神经系统后遗症为疾病进展(PD)[4]。其中CR+PR为化疗有效，CR+PR+SD为疾病控制。IT化疗时，最常见的不良反应为骨髓抑制(白细胞减少、粒细胞减少、贫血、血小板减少)、消化道反应(腹泻、呕吐)、发热、肝功能损伤等。按美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准，记录27例患儿的不良反应及其占比。

2 结果

截止到2018年10月，27例患儿共接受IT治疗140个周期，平均5.5(1～12)个周期，中位随访时间7(3～15)个月。27例患儿中，CR 2例、PR 5例、SD 10例、PD 10例，化疗有效率为25.9%，疾病控制率为62.9%。1例患儿因治疗过程中出现PD而放弃治疗；1例患儿因病情进展迅速，接受2个周期治疗后死亡。图1为1例使用IT治疗3个月后CR的患儿前后头部MRI检查结果。

截止到2018年10月，27例患儿的中位无进展生存期为6(1～12)个月， 6个月、10个月PFS分别为74%、66.7%，1年、2年OS分别为95%、87%。27例患儿中，腹泻发生率为29.6%，3～4级骨髓抑制发生率为18.5%(粒细胞减少发生率为14.8%、血小板下降发生率为7.4%)。腹泻患儿给予膜固思达、易蒙停联合治疗，多数腹泻患儿于化疗停止后5 d内恢复正常，腹泻发生时无联合使用抗生素者。大部分出现骨髓抑制的患儿给予对症处理后逐渐升至正常，2例患儿因化疗后出现严重骨髓抑制而减量治疗。没有患儿因化疗不良反应死亡。

3 讨论

目前MB的治疗主要包括手术、全脑全脊髓放疗、化疗等，可使标危患儿的5年OS达70%以上[5]。在过去的20年里，经过对各种治疗方法的探索以及新药的研发、联合治疗的应用等，MB的治疗效果及5年OS都在逐渐上升[6]。研究[7]发现，IT治疗实体瘤如尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤以及MB都取得了较好的效果。除此之外，伊立替康和替莫唑胺还没有重叠的不良反应，伊立替康的不良反应主要为腹泻，而替莫唑胺的不良反应主要为骨髓抑制。

伊立替康是半合成喜树碱类衍生物，为拓扑异构酶I(TOPO I)抑制剂，可通过与TOPO-DNA复合物共价形成TOPO-药物-DNA复合物，阻断DNA复制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。Houghton等[8]研究发现，伊立替康连续给药5 d，每2周为1个周期，其疗效较连续给药2周更好。已有研究[7]表明，伊立替康50 mg/(m2·d)联合替莫唑胺150 mg/(m2·d)应用5 d，每3～4周为1个治疗周期，在治疗神经母细胞瘤中疗效较好。

替莫唑胺是一种新型的二代烷化剂，口服后吸收迅速，透过血脑屏障较好，生物利用率高。替莫唑胺主要通过诱导肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤活性，但其化疗的有效率不足50%。替莫唑胺化疗失败的主要原因是其耐药性，故替莫唑胺通常选择与其他药物联用，以增强抗肿瘤活性并减少耐药的发生[9]。替莫唑胺的传统给药模式一般为放疗同步替莫唑胺化疗，自放疗第1天起至放疗结束，剂量为75 mg/(m2·d)，放疗结束后再给予6个周期的替莫唑胺辅助化疗，剂量为(150～200) mg/(m2·d)，第1～5天，28天为1个周期。

本研究纳入的27例患儿均为难治性、复发性MB，在应用IT治疗方案前，已接受过环磷酰胺、甲氨蝶呤、顺铂、长春新碱等药物的联合治疗。儿童肿瘤用药相对局限，在上述药物治疗效果欠佳的情况下可供选择的治疗药物并不多，可用于儿童并能发挥疗效的药物更少。Casey等[10]研究提示，IT可用于治疗儿童复发性或进展性尤文氏肉瘤，且患儿耐受性良好，20例患儿的中位生存时间为8.3个月。Bagatell等[11]研究显示，IT治疗神经母细胞瘤时，其化疗有效率为15%，疾病控制率为52.7%，2年PFS和OS分别为13%和30%。本研究结果显示，IT方案治疗难治性、复发性MB的化疗有效率为25.9%，疾病控制率为62.9%，中位无进展生存期为6个月。本研究化疗有效率和疾病控制率与相关研究结果一致，2年PFS和OS均高于神经母细胞瘤患者，可能与神经母细胞瘤本身预后不佳有关，其10年生存率仅为1.5%～2%[12]。

虽然IT治疗效果较好，但其不良反应也不容忽视，常见的不良反应包括：神经认知功能的损害、听力损伤、内分泌紊乱以及继发恶性肿瘤[13]。Casey等[10,14]研究结果显示，在IT治疗尤文氏肉瘤时，最常见不良反应为腹泻、结肠炎和骨髓抑制(包括粒细胞减少和血小板减少)。Bagatell等[11]研究中，IT治疗神经母细胞瘤，大部分患者耐受良好，不到6%的患者出现腹泻；约20%的患者出现中性粒细胞减少，仅有不到10%的粒细胞减少患者出现感染；约15%的患者出现3～4级骨髓抑制；约10%的患者出现低钾血症。本研究腹泻发生率为29.6%，高于相关研究结果，但均为轻中度腹泻，可能与本研究用药前未使用头孢克肟/头孢泊肟预防有关。本研究骨髓抑制发生率为18.5%，与前述研究相近。听力损伤、内分泌紊乱、继发肿瘤等不良反应未观察到，可能与病例数较少有关。

综上，IT治疗儿童难治性、复发性MB表现出较理想的治疗反应和顺应性，少有严重不良反应事件发生，可作为儿童难治性或复发性MB的治疗方案之一。但由于本研究样本量不足，随访时间尚短，故暂时无法观测其对患儿长时间OS的有效性，需要更大的样本量及更长的随访时间，以进一步明确该联合方案的远期疗效。