冠状动脉支架内新生动脉粥样硬化的发病机制及化痰活血治疗研究进展

宋萍，王贺，司春婴，王莉，解金红，关怀敏

(1河南中医药大学，郑州450003;2河南中医药大学第一附属医院)

动脉粥样硬化(AS)是一种以持续数年的慢性炎症性疾病。AS的关键病理特征是病变组织中巨噬细胞的逐渐积累［1]，并摄取过量的氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)颗粒等修饰脂蛋白，形成充满大量脂滴的泡沫细胞，泡沫细胞的形成与积累导致脂质斑块的核心—脂核形成，推动动脉粥样硬化的发生和发展［2]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为治疗冠心病(CHD)的常规手段之一［3]。PCI植入术中金属裸支架(BMS)和药物洗脱支架(DES)的大量使用及患者病程较长，导致动脉内永久性存在金属异物［4]、机体持续炎症反应导致的愈合延迟［5]均可能是导致血管炎症、血管再狭窄、血栓形成及支架内新生动脉粥样硬化(ISNA)的关键因素。ISNA被定义为［6]具或不具有钙化、纤维粥样斑块和血栓破裂的泡沫状巨噬细胞簇。ISNA 是造成支架内再狭窄(ISR)、晚期支架内血栓形成(LST)和极晚期支架内血栓形成(VLST)的重要原因［7～10]。目前，ISNA 的发生及快速进展的机制仍不明确，并且尚无有效的预防措施。化痰活血法对急性冠状动脉综合征(ACS)的治疗作用已被大家所接受。现将ISNA的发病机制及化痰活血治疗ISNA最新研究进展综述如下。

1 ISNA的发病机制

ISNA与AS虽然都是动脉粥样硬化形成的过程，但不同于AS的是，ISNA的进展更为迅速，其因与晚期支架失败密切相关而备受关注，与支架置入致使血管遭到广泛的机械性破坏，再生内皮结合不良，内皮屏障功能障碍，愈合延迟，持续存在的炎症反应，过度增殖的新生内膜有关，具有发生率高、发生早、斑块不稳定等特点。

1.1 血管内皮功能的损伤与缺失 血管内皮细胞(ECs)是血管壁的内层，直接暴露于血流中，对各种化学和机械刺激具有重要的稳态功能［11]。支架置入时导致内膜及原有脂核挤压变形后血管内膜撕脱，机械性遭到广泛破坏，血管内皮细胞受损，可伴有血管壁中层组织的损伤，引起血管局部的炎症反应。PCI术后再生的血管内皮细胞间结合不良，抗血栓形成的特性分子表达减少，一氧化氮生成减少，这种血管内皮功能的损伤与缺失可导致ISNA、LST及 VLST 的发生发展［12，13]。相比于 BMS，DES 治疗后的患者中更易发生再生内皮功能不完全，这可能与洗脱药物的抗增殖作用有关，受损的内皮屏障功能允许脂蛋白大量进入，导致ISNA的发展［13]。同时支架的置入诱导动脉几何形状的变化，改变了内皮剪切应力模式［14]，局部血流紊乱致使低剪切应力，有助于再生内皮细胞活化至促炎表型，诱导单核细胞黏附和迁移到内皮下，受损的内皮屏障功能使炎症细胞、脂蛋白更易渗入血管壁，而后转化为泡沫状巨噬细胞［15]，促进ISNA的发生发展，增加 ISR、LST形成的风险。

1.2 平滑肌细胞的增殖、迁移及表型改变 血管损伤时，血管平滑肌细胞(VSMC)可由收缩表型转变为合成表型，而PCI术后VSMC的增殖、迁移及表型的改变是导致ISNA的主因之一。支架置入时机械性的损伤血管［16]，致使血管局部发生炎症反应，在黏附分子的介导下，血小板激活聚集，分泌大量细胞因子导致血栓形成，大量单核细胞在移行至内皮下分化形成巨噬细胞［13]，促进中膜平滑肌细胞的迁移增殖，巨噬细胞及迁移的中膜平滑肌细胞大量吞噬脂质成分，并快速诱发泡沫细胞的形成、凋亡、坏死以及崩解，形式新的脂核，促进ISNA的发生发展，进一步促进新生内膜过度增殖，导致血管壁重构，引发ISR。

1.3 巨噬细胞源性泡沫细胞的积累 巨噬细胞是由血液中穿过血管的单核细胞分化形成，具有强大的吞噬功能，而后无节制地摄取oxLDL形成泡沫细胞［17]。Nakazawa 等［4]对197 个 BMS、209 个 DES 共406个病灶进行尸检后发现，ISNA早期病理改变以出现巨噬细胞源性泡沫细胞为特征，其中BMS植入后900天即可见泡沫细胞的聚集，植入5年后即见血管出现薄帽纤维粥样斑块(TCFA)和支架内斑块破裂等斑块不稳定的特征［18]。新生动脉粥样硬化的早期特征泡沫状巨噬细胞簇［13]，常见于支架周围区域或靠近管腔表面，巨噬细胞源性泡沫细胞的积累，促进了ISNA的形成，可见于管腔表面及深层内膜，其进一步浸润，脂核扩大，形成薄帽纤维粥样斑块，可导致支架内斑块破裂的发生。巨噬细胞浸润增加预示着斑块易损性，可能是ISNA形成的一个重要的指标［19]。支架置入时导致血管内膜机械性遭到广泛破坏，同时支架本身作为一种异物的存在，招致大量巨噬细胞的聚集，引发靶病变血管持续的炎症反应，并吞噬病变处脂质转化为泡沫细胞［20]。故ISNA形成的一个关键因素，就是这种贯穿于整个支架置入术后的修复过程中持续存在的炎症反应。

2 ISNA的化痰活血法治疗

“和法”［21]为中医的“八法”之一，采取调和阴阳、调和寒热、调和肝脾、补泻兼施等治疗方法，使机体达到一种整体最佳稳态，一旦这种稳态被破坏，疾病便会出现。目前中医对ISNA的认知还较缺乏，对其了解始于对ISR的认知，对ISR的病机认识源于对CHD的病机理解。中医“痰瘀毒”论与现代医学具有一定的相通之处。“痰”与现代医学概念中的“血脂”或“血液黏稠度高”具有相通性，冠心病痰浊型与脂质、糖代谢紊乱关系尤为密切，高脂血症、糖尿病以及高凝状态均可反映冠心病的痰浊。“瘀”可能与“血栓”及“脂质斑块”相关，“瘀”是导致不稳定斑块形成，并最终出现冠状动脉狭窄的病理基础。中医理论认为“毒”乃对机体生理功能有不良影响的物质及其致病的外在表现，可以理解为“毒素”，应与“炎症”相通。中医多认为CHD为“本虚标实”之疾，以气虚为核心，痰浊、血瘀为重要的病理产物。徐浩等［22]提出“瘀毒内蕴”，认为发生质变的基础是瘀毒达到一定程度，如有“外因引动”可致“蕴毒骤发”，使病情发生突变，引起心脏事件。内伤外感、气滞血瘀为PCI术后ISR形成的主要病机，发病环节为络脉脉体损伤［27]。综上，中医理论认为“痰瘀毒”贯穿于冠心病发展过程，同时也是ISR最常见的病因病机，痰瘀毒可能与现代医学中的脂质、血糖、血栓、炎症等具有一定意义上的对等性。ISR属“胸痹”范畴［23]，主要表现为痰淤、气虚、血瘀及脉络不畅，治则活血化瘀、滋阴益气、疏经通络等。化痰活血法［24]可以保护内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、调节脂质代谢、防治血栓形成等，达到防治ISNA的作用并改善临床预后。化痰活血法常被用于CHD的治疗中。化痰活血解毒方、血府逐瘀汤、丹蒌片、通心络胶囊等中医化痰活血法可用于ISNA的治疗中。

2.1 化痰活血解毒方 化痰活血解毒方由“瓜蒌、薤白、皂角刺、血竭、三七、忍冬藤、红曲”组成。研究证实，方剂中瓜蒌具有清热涤痰、宽胸散结等作用，可有效扩张冠状动脉、保护缺血心肌、降低血液黏稠度等，同时还具有一定的抗炎、抗溃疡、抗肿瘤等作用;薤白具有降脂、抑制血小板聚集、调节免疫等功能;皂角刺具有抗炎、免疫调节、抗凝血、抗病毒等作用;血竭具有活血化瘀、止血、抗炎及一定的降脂、降糖作用;三七亦具有活血化瘀和止血双向调节作用，血糖调节亦然，同时还具有降脂、抗炎、调节免疫等功效;方剂中忍冬藤具有清热解毒作用，其有效成分具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤以及调节免疫作用;红曲具有抗菌、降脂、降糖、调节血压等作用。方中“皂角刺、血竭、三七、忍冬藤、红曲”为我院院内经验方“调脂通络胶囊”的主要构成部分，已取得良好的临床效果。“调脂通络胶囊”［25]可以减少炎症反应、降低血脂、保护内皮功能。“瓜蒌薤白半夏汤”［26]具有提高机体耐缺氧力，保护缺血心肌，和改善冠状动脉供血，降低外周血管阻力功效，还可以抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，从而有效地用于治疗冠心病心绞痛、心肌炎及心肌梗死等症。化痰活血解毒方药有抑制炎症反应、调节脂质代谢、调节血糖代谢、抑制VSMC增殖、抑制血小板功能等作用，其可能通过作用于ISNA的多个病理环节。

2.2 血府逐瘀汤 血府逐瘀汤用于治疗冠心病已有数百年，而目前已广泛用于治疗PCI术后冠心病的患者，可有效防治 PCI术后无复流和心肌损伤［27]。其有桃仁、红花、当归、生地黄、川芎、赤芍、枳壳、牛膝、桔梗、甘草、柴胡等11味药，有化痰、活血、止痛、行气之效，能够有效的改善内皮细胞功能，调节脂质代谢，降低炎症因子表达抑制炎症反应。其中桃仁具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、扩张血管、改善微循环等功效;红花具抗氧化、减少心肌耗氧量、抑制血管平滑肌增殖等作用;当归具有抗凝促凝双向调节作用，还有抗炎、抗氧化、镇痛等功效;赤芍清热凉血、散瘀止痛、清泻肝火，具解热镇痛、抗炎、抗内毒素等作用;生地黄凉血止血、活血化瘀、养阴生津、宁心安神;柴胡具有降血脂、抗炎和抗细菌内毒素等功效;枳壳可维持人体正常渗透压，并具有降血脂、降低血管脆性、抗血栓形成等作用;牛膝具有逐瘀通经、引血下行等功效;桔梗可降糖降脂、抗炎、镇咳平喘、抗氧化等;甘草清热解毒、止咳祛痰、补脾和胃，可抗炎、抗病毒、抗过敏等。血府逐瘀汤可行活血化瘀、行气止痛之功效，能有效改善血管微循环、调节血管内皮细胞功能、降低血脂水平、减轻炎症反应，降低PCI术后ISNA的发生率。

2.3 丹蒌片 丹蒌片主要成分为瓜蒌皮、丹参、郁金、薤白、赤芍、葛根、黄芪、川芎、骨碎补、泽泻等，主宽胸通阳、益气活血、化瘀通络之效。丹参具抗血小板聚集和激活作用，降低血液黏稠度，改善微循环;郁金可降血脂、活血化瘀、清心解郁;葛根可降血脂、降血糖、减缓心律、降低血压等;黄芪可降低心肌耗氧量、改善微循环、抗炎、抗过敏;川芎有活血化瘀、行气止痛之效，可保护血管内皮细胞功能，改善冠状动脉血液循环，抗氧自由基，抗炎，抗血小板聚集和血栓形成;骨碎补具有抗炎、降血脂、抑制血小板聚集的功能;泽泻可降血脂、降血糖、降血压、抗炎和抗氧化应激等。丹蒌片可有效减轻痰淤阻滞，改善血管内皮细胞功能和微血管冠状动脉循环，减少内皮细胞凋亡，降低炎症反应，促进内皮祖细胞迁移、增殖及黏附作用，降低脂质，减少PCI术后新生内膜的增生，降低 ISNA 的发生率［28，29]。

2.4 通心络胶囊 通心络胶囊有益气活血、通络止痛之效，主要成分为人参、水蛭、全蝎、赤芍、蜈蚣、蝉蜕、土鳖虫、冰片等。其中人参有补脾益肺、生津安神之效，有镇静与兴奋双向调节作用，对血压也可双向调节，有显著的抗应激作用;水蛭可有效降血脂、抗凝、抗血栓形成以及改善局部血液循环;全蝎可熄风镇痉、攻毒散结，具有抗凝、抗血栓、镇痛等作用;蜈蚣可调节脂质代谢、保护血管内皮细胞功能，并具有抑菌、抗炎以及镇痛等功效;蝉蜕可抑菌、抗炎、抗氧化、降低血液黏稠度等作用;土鳖虫可破血逐瘀、续筋接骨，有抗凝抗血栓、调节血脂、抗氧化、保护内皮细胞等作用;冰片开窍醒神、清热止痛，可抗炎、抑菌、镇痛。通心络胶囊可改善PCI术后患者内皮细胞功能，减轻微炎症状态、抑制血小板聚集、调脂，有效预防 MACE 的发生［30，31]。

综上所述，PCI术后ISNA的发生是患者发生MACE的着急要原因。ISNA的发病与血管内皮功能的损伤与缺失、血管平滑肌细胞的增殖迁移及表型改变、巨噬细胞源性泡沫细胞的积累有关。以化痰、活血、解毒等为治法治则的化痰活血法可能是防治ISNA较好的办法。但目前对此的研究还相对较少，尚有待进一步的研究以明确该方的疗效及应用价值。