2018年男科疾病诊治新进展

房 晓 王军凯

据估计，至2025年世界范围内阴茎勃起功能障碍(ED)患者将增至3.22亿，随着中国居民生存质量的提高和社会人口的老龄化，以及健康意识和性健康观念的进步，ED将成为中老年男性亟需重视的功能性疾病。而受国家开放生育政策等因素的影响，越来越多的原发或继发性不育患者也有了生育的意愿和需求，鉴于此，本文围绕男性ED和不育的诊治进行探讨。

1 ED诊疗进展

ED的发病率随着年龄的增长而增高，40～70岁成年男性的ED发病率可达52%。阴茎勃起是一个依赖血管扩张的动态过程，主要涉及阴茎海绵体内动脉和小梁平滑肌松弛导致阴茎的动脉血流增加。一氧化氮(NO)被认为是阴茎勃起的主要介质，来源于两种不同的细胞类型，即神经源性和内皮源性一氧化氮合酶(NOS)。神经元型NOS释放NO激活血管内皮细胞产生NO，随后NO与血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶结合产生环磷酸鸟苷(cGMP)，cGMP作为肌细胞内的第二信使，可引起血管舒张，导致阴茎勃起。当cGMP被5型磷酸二酯酶(PDE5)降解时，勃起最终减弱直至消退。口服PDE5型抑制剂(PDE5i)是目前治疗ED的一线药物。PDE5i通过防止cGMP降解来增加阴茎平滑肌松弛，从而帮助维持勃起。无论ED的病因如何，PDE5i都有显著的疗效。近年来，PDE5i之外的多种药物和非药物干预也已越来越展示出各自在ED治疗中的潜力。

1.1 精氨酸补充治疗 目前，随着ED发病率的增高，对ED的诊疗需求逐步增大。PDE5i作为一种上市时间久、作用机制和疗效确切的药物，已有越来越多的ED患者依赖PDE5i类药物的治疗。然而，以下因素限制了PDE5i的使用：①PDE5i对部分患者无效；②部分患者难以耐受头痛、脸红和消化不良等PDE5i的不良反应；③药物成本、禁忌证和患者心理因素等。精氨酸作为NOS的一种生理性底物，已被认为在治疗ED方面具有潜在的价值。meta分析评价了精氨酸补充剂作为磷酸二酯酶抑制剂的替代品对ED具有潜在疗效，纳入10项随机对照临床试验，观察了共计540例ED患者，治疗结果包括ED缓解率、国际勃起功能指数(IIEF)评分、不良反应等。结果显示，与给予安慰剂或不治疗的患者比较，给予1 500～5 000 mg精氨酸补充剂可显著提高ED缓解率(OR=3.37，95%CI为1.29～8.77，P=0.01，I2=44)；IIEF评分中，患者总体满意度、性交满意度均显著增高，性高潮功能和勃起功能改善较显著；给予精氨酸补充剂治疗的患者不良反应发生率为8.3%，安慰剂治疗者为2.3%，两组患者均无严重不良反应发生[1]。

1.2 肉毒杆菌毒素疗法 ED患者静脉闭塞功能失效多继发于海绵体平滑肌舒张不全，静脉阻断治疗和PDE5i治疗的效果均不理想。针对海绵体平滑肌松弛的治疗可能会显著改善PDE5i治疗的结果。两项动物研究发现，肉毒杆菌神经毒素A(BoNT-A)通过抑制肾上腺素能使神经元释放神经递质，成功地使海绵体平滑肌松弛。随后在埃及进行了两项人随机对照试验(RCT)。第1项RCT是一期临床预试验，纳入24例对PDE5i治疗无效的血管性ED患者，干预组(12例)接受单一剂量的肉毒杆菌毒素50 U治疗，7例患者可在西地那非的帮助下进行插入性交，其中3例患者能够完成整个性交过程[2]。第2项RCT是仍在进行的二期临床RCT，纳入160例患者，干预组接受治疗的肉毒杆菌毒素剂量为100 U。尽管肉毒杆菌毒素在一期临床试验中显示出一定的疗效，实验性的肉毒杆菌毒素疗法仍仅限于手术或药物治疗无效的ED患者，最终的疗效与安全性有待新的二期临床试验结果确认。

1.3 脂肪来源干细胞(ADSC)移植疗法 ADSC已在动物实验中被证实具有一定疗效。既往的研究[3]结果表明，ADSC移植后可对周围阴茎组织产生旁分泌作用，并在合适的条件下分化为平滑肌细胞、内皮细胞和神经元，极大地改善勃起功能。2017年，一项纳入20项研究[4]的meta分析结果显示，将248只大鼠随机分为ADSC干预组和对照组，ADSC干预组的海绵体内压力和平均动脉压比值均显著高于对照组。该结果表明，ADSC移植治疗能够再生大鼠海绵体动脉、静脉和神经结构，从而改善勃起功能。目前，仍需进一步的人类临床试验证实这一疗法的潜在价值。

1.4 体外冲击波疗法 该疗法是一种用于治疗ED的非侵入性技术，其确切的作用机制目前尚不清楚。有研究[5]结果表明，冲击波可能会触发生长因子的表达和NO的合成，从而导致血管生成和纤维神经再生。Sokolakis等[6]系统回顾性分析了ED低强度体外冲击波疗法(LI-ESWT)的相关文献共15篇，结果显示，LI-ESWT治疗ED可能是通过刺激阴茎的机械感受器、激活新生血管生成过程、诱导上皮细胞新生、改善微循环、神经再生、重建勃起组织、减轻炎性反应和细胞氧化应激反应等途径来改善勃起功能。对其作用机制的认识，可协助改进针对这类新疗法的研究设计，提出新的治疗方式。需要注意的是，有关LI-ESWT治疗ED的文献具有较大的异质性，且体外冲击波疗法对勃起功能的改善作用有限，无法作为ED的一个独立治疗选择。术后患者配合体外冲击波治疗可改善疗效，未来的RCT应侧重于对这方面的研究。

1.5 阴茎静脉结扎术和阴茎静脉剥离术 阴茎静脉闭塞功能障碍是由血管内皮和平滑肌损伤所致。有研究者尝试结扎背侧静脉以改善内皮功能受损者的阴茎充血。Hassan等[7]的研究结果表明，在无辅助治疗的情况下，阴茎静脉结扎术后完全勃起的患者比例为31%(10/32)，勃起明显改善的患者比例为28%(9/32)，但需额外给予PDE5i治疗才能实现完全的勃起。Rahman等[8]则认为，阴茎静脉结扎术没有持久的疗效，因为阴茎静脉闭塞功能障碍并非由单一因素导致，平滑肌舒张不全也可能导致阴茎静脉闭塞功能障碍。随着近年来对阴茎静脉解剖研究的进一步深入，阴茎静脉剥离术已成为治疗阴茎静脉闭塞性功能障碍的另外一种切实可行的方法。该术式改进了阴茎静脉结扎术中处理血管的方法，游离背侧深静脉(DDV)和海绵体静脉(CV)直至耻骨下角交汇处再进行结扎，将充血的回旋静脉和动脉旁小静脉也一并结扎。Hsu等[9]报道了167例行该术式的患者，术后随访时间为5.1～8.2年，其中90.4%(151例)的患者勃起功能得以改善。阴茎静脉剥离术在ED外科治疗中具有良好的应用前景，但仍需更多的研究进一步评估该术式的有效性。

1.6 微血管旁路阴茎血管重建术(MABS) MABS的治疗目的是绕过阻塞的(远端)海绵体动脉，使供血动脉[腹壁下动脉(IEA)]的收缩期灌注量和血流量增多，直接到达阴茎背动脉，从而改善阴茎勃起。临床常以IEA作为旁路移植动脉，离断阴茎背动脉后，将供体血管与受体血管断端进行吻合。Dicks等[10]对行MABS的患者进行超过10年的随访，总体成功率约为60%。Munarriz[11]报道的MABS成功率亦很高，IEA与背侧静脉吻合的成功率为36%～80%，IEA与背侧动脉吻合的成功率为91%。这些患者均无需补充PDE5i即可实现完全而充分的勃起。以上两项研究结果均表明，MABS是目前唯一可使血管性ED患者在不使用机械设备、药物或放置阴茎假体的情况下恢复完全勃起功能的手术方式。Vardi等[12]的研究结果表明，对血管性ED患者行MABS后，长期成功率为48%(25/52)，手术类型(IEA-背侧动脉吻合或IEA-背侧静脉吻合)对MABS的成功率无影响。因此认为，MABS是治疗血管性ED的一种长期有效的外科治疗方法。

1.7 海绵体神经移植重建术 由于手术空间狭小，海绵体神经移植重建术对外科医师来说是一个巨大的挑战，主要存在以下问题：①移植神经的缝合必须在盆腔深部进行，术野小；②由于结构细微，神经吻合的缝合次数通常最多只有3或4次；③手术空间内血管结构丰富，极易发生出血，从而影响手术野的暴露；④移植物由于灌注不足或迟发的瘢痕组织形成，导致失败风险较大。上述困难的克服均需要外科医师具有熟练的手术技巧。为防止移植失败，Fujioka等[13]运用了一种新的腓肠神经和自体静脉伴随移植的技术，结果显示，7/8的患者在海绵体神经移植重建术后能够进行性交，其中4例患者需在药物的帮助下完成性交。这种方法在神经源性ED的外科治疗中显示出良好的应用前景，值得进一步的研究。Souza等[14]开展了一种新的神经再支配技术，该研究共纳入10例患者，其中6例行双侧阴茎海绵体神经移植重建术，术中分别使用股神经连接双侧阴茎海绵体和阴茎背神经进行端侧吻合。行双侧阴茎海绵体神经移植的目的是为了使阴茎平滑肌纤维获得更多的轴突接触。多位研究者评估了根治性前列腺切除术中同时行腓肠神经移植的效率。Sim等[15]观察了海绵体神经移植重建术后患者(依赖或不依赖PDE5i)能否获得充分的勃起，手术总体有效率为63%(24/38)，未行神经移植的患者仅有27%(13/49)能在根治性前列腺切除术后获得勃起。Hanson等[16]的研究以海绵体神经移植重建术后能否完成插入性交为治疗有效，手术总体有效率为72%(21/29)。上述结果表明，在行保留神经的根治性前列腺切除术时，显微外科医师参与受损神经的重建可大大降低术后ED发生率。此外，还有学者报道了髂腹股沟-阴茎背侧神经成形术。Jacobs等[17]对2例脊柱裂导致的神经病理性ED患者行髂腹股沟神经-阴茎背侧神经成形术，术后18个月患者的勃起功能均有不同程度的恢复。

2 男性不育的诊疗进展

2.1 欧洲泌尿外科学会(EAU)男性不育诊疗指南更新解读 与2017年指南相比，2018年新版EAU男性不育指南在以下若干方面进行了改动。首先，在诊断评估男性不育方面，新版指南建议根据WHO第5版参考值进行精液分析，当2次精液常规检查结果异常时，建议行进一步检查；同时，在男性不育的诊断过程中，必须考虑女方因素对双方生育结局的影响，这对最终治疗方案的制定和疗效的评估也有重要的作用。其次，慢性前列腺炎(CP)通过影响精子参数、降低精液中锌含量和产生抗精子抗体(ASAS)而导致男性生育能力受损，在旧版指南中，这种关系尚无明确的循证医学证据阐明。2018年新版指南纳入了最新的一项meta分析结果，评估CP与精液参数改变之间的关系，纳入了27项研究共计3 241例受试者，其中慢性细菌性前列腺炎(CBP)381例(11.75%)、CP/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)1 670例(51.53%)，以及正常对照者1 190名(36.72%)；结果表明，CP/CPPS导致精子密度降低、精子活力和前向运动能力下降，CP与精浆锌浓度降低相关[18]。再次，在精子冻存的适应证方面，旧版指南仅限于需行放射和化学治疗、面临无法避免的生殖毒性的患者；2018年新版指南中，增加了克氏综合征、Y染色体无精子因子(AZF)c区缺失区缺失的青少年患者等，在这部分患者中，精子随年龄增长而减少，因此有必要趁早行精子冻存。此外，有研究对克氏综合征患儿的睾丸组织进行冷冻保存，用于后续诱导分化为成熟精子，目前尚处于试验阶段[19]。

2.2 精索静脉曲张修复手术与精液参数的变化 成年男性精索静脉曲张的发生率为5%～20%，常与不育和精子质量下降有关。精索静脉曲张是男性不育最常见但可纠正的原因。原发不育、继发性不育的男性精索静脉曲张的发生率分别为19%～41%、45%～81%，精液参数异常的男性精索静脉曲张的发生率为30%～45%。精索静脉曲张的治疗可能与精液质量的改善有关。一些研究和meta分析[14，18]结果显示，精索静脉曲张手术可显著改善精子的活力和浓度，而有关精子形态的结论则有争议。最近的一项RCT数据显示，与对照组(未行修复手术的患者)相比，对临床可触及的精索静脉曲张患者行精索静脉曲张修复术后，患者的精子数量和活率均提高了约15%[20]。Di Bisceglie等[21]的研究结果显示，行逆行硬化剂栓塞治疗后，患者的精子密度和前向运动能力均明显改善，但精子形态无明显改善。Condorelli等[22]的研究结果表明，50%以上的精索静脉曲张患者有前列腺周围静脉丛(DPVP)扩张；与无DPVP的精索静脉曲张患者相比，有DPVP的患者精子活力更低，精液黏度增加。在精索静脉曲张切除术后，无DPVP的患者精子运动能力和精液黏度均较有DPVP的患者明显改善。

2.3 精索静脉曲张修复手术与激素水平 在激素水平方面，男性精索静脉曲张患者可表现为血清卵泡刺激素(FSH)水平升高和睾酮水平降低；精索静脉曲张切除术后，有50%～75%的患者激素水平异常似乎是可逆的。有研究[23]结果显示，38例精索静脉曲张患者行修复术后6个月，抑制素B水平显著升高，FSH水平降低，而对照组40例年龄匹配、未行手术治疗的左侧精索静脉曲张患者的抑制素B水平则无明显变化，血清睾酮水平亦未见明显变化；精液分析结果显示，手术治疗后精子密度和运动能力均显著改善。此外，有小样本量的研究[24]结果表明，精索静脉曲张患者的抑制素B水平可能低于正常人，这与精索静脉曲张患者的睾丸体积呈正相关，精索静脉曲张修复术后可明显改善，故推测精索静脉曲张患者的支持细胞功能受损，但可逆。另一项研究[25]纳入了36例接受手术治疗的精索静脉曲张合并不育患者，结果显示抑制素B水平与精子数量和形态的改善相关；故认为血清抑制素B水平可作为评估睾丸潜在活力的可靠术前指标，并可预测术后精液参数改善的程度。Kondo等[26]在一项纳入了97例精索静脉曲张患者的回顾性研究中发现，低血清FSH水平和高睾酮水平可作为手术改善精液参数的重要预测因素。Rodriguez等[27]进行的一项包含202例患者的回顾性研究未能发现精液参数改善的预测因素。Kimura等[28]发现，精索静脉曲张修复手术后年轻(<37岁)男性患者的精子密度和活率提高明显，表明精索静脉曲张早期修复术后患者精液参数改善明显。

2.4 精索静脉曲张修复手术与生育结局 相比精液参数的改善和激素水平的变化，临床上更关注的是精索静脉曲张合并男性不育患者的生育结局。近年来精索静脉曲张修复术通常配合辅助生殖技术(ART)进行，包括宫腔内人工授精(IUI)、体外受精(IVF)或卵细胞质内单精子注射(ICSI)等。有研究结果表明，与未治疗的精索静脉曲张患者相比，接受精索静脉曲张修复术的患者受孕概率和活产率均显著升高；精索静脉曲张修复术亦可显著提高自然妊娠(NP)的概率。Samplaski等[29]对373例行精索静脉曲张修复术的不育男性的活动精子总数(TMSC)进行统计，TMSC<500万的男性为IVF的候选者，TMSC为500～900万的男性建议行IUI，TMSC>900万的男性则建议NP；结果显示，精索静脉曲张修复术可使TMSC显著增多，58.8%的男性IVF患者可“升级”行IUI或NP，尤以基线TMSC<500万的患者该参数改善最为明显，有64.9%的男性最终选择NP。Kirby等[30]的荟萃分析纳入了7篇文献共计1 241例患者，结果表明，在ART之前修复精索静脉曲张，即使在少精子和无精子症患者中，也能提高妊娠率和活产率；并提高无精症患者的取精成功率。Esteves等[31]的综述纳入了18项研究和468例接受手术或经皮介入栓塞治疗的非梗阻性无精子症和精索静脉曲张患者，研究结果显示，无论采取哪种方法干预，患者术后的总体取精成功率(43.9%)和妊娠率(13.6%)均较未干预者有所提高，而两种干预技术(手术或经皮介入栓塞治疗)间的总体取精成功率和妊娠率的差异均无统计学意义。综上所述，最新的RCT和非RCT已证实，在ART日益广泛应用的临床背景下，接受治疗的精索静脉曲张患者的生育结局显著优于未接受治疗的患者。精索静脉曲张修复术可通过提高NP率或ICSI后的活产率来增加夫妇的受孕机会。不过，已有的研究质量和证据等级依旧存在不足之处，因此需要进一步的临床观察和研究，重点关注受孕和活产率，而非单纯的精液参数变化。