肾癌外科治疗的创新与发展——国家科技进步二等奖获奖体会与思考

时佳子 曲 乐 王林辉

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。20世纪90年代初期，开放根治性肾切除术是肾癌外科治疗的标准术式，但手术创伤大，患者术后恢复慢。早期肾癌患者行根治性肾切除术后肾功能损害大，易发生慢性肾衰竭；中晚期肾癌的手术难度大，术后复发转移风险高，目前尚缺乏有效的治疗手段[1]。上海长征医院泌尿外科团队围绕上述难题开展研究，历时20余年，取得以下成果。首先，建立肾癌多元化微创手术体系，实现从开放向微创的转变，率先将普通腹腔镜、三维腹腔镜、单孔腹腔镜、机器人辅助腹腔镜、经自然腔道内镜手术融合应用于肾癌外科治疗，在国内首创3项肾癌经脐单孔腹腔镜新术式，实现了肾癌手术的“微微创”。肾癌手术的总体微创率从10.5%提高至93.7%。其次，制定早期肾癌精准化保肾手术策略，提高保肾比例和效果，建立基于三维影像导航、实时超声定位、近红外显像的影像学数字化肾肿瘤精准评估系统，提高了内生型、肾门部等高难度肾癌的保肾手术比例；首创区域性肾实质阻断、“蛙跳式”肾动脉分支阻断、荧光导航肾动脉分支阻断等零缺血保肾技术，进一步提高保肾手术效果。早期肾癌保肾手术率从11.0%提高至85.6%。最后，创建中晚期肾癌综合序贯治疗模式，制定国人靶向药物个体化用药方案，改善临床疗效，降低毒副反应，有效控制肿瘤进展、延长患者生存期；首次发现肾癌靶向药物耐药相关lncARSR、lncSRLR和肿瘤转移相关的lncMRCCAT1、趋化因子受体4(CXCR4)蛋白，并初步建立了用于评估肾癌耐药和转移风险的临床模型。中晚期肾癌患者的5年生存率从32.5%提高至45.3%。本项目共发表论文315篇，其中被SCI收录90篇，先后获2017年教育部科技进步一等奖、2013年上海市科技进步一等奖、2009年上海市医学科技进步一等奖、2003年上海市科技进步二等奖、2001年军队科技进步三等奖。于2018年申报并成功获得国家科技进步二等奖。以下就本团队在肾癌研究历程和国家奖获得方面的经验进行总结。

1 咬定青山不放松，科学凝练研究方向是创新发展的关键

伴随着临床医学知识的爆炸式增长，临床专科的分工越来越细。以往“样样精通”的研究模式只会带来“样样肤浅”的后果。临床医师在从事科学研究的过程中需要将方向不断聚焦。上海长征医院泌尿外科团队坚持肾癌基础与临床研究25年，累计培养肾癌研究方面的研究生40余人，团队成员先后获得全军优秀博士、上海市科学技术委员会青年科技英才扬帆计划、上海市科学技术委员会“科技启明星”计划、上海市教育委员会“晨光学者”计划、军队人才成长项目、上海市卫生系统“医苑新星”、上海市卫生系统“新百人计划”、上海市卫生系统银蛇奖一等奖、上海市优秀学科带头人、上海市领军人才、上海市科技精英等各类人才项目支持。

临床需求是确定科研方向的重要依据。在长期的临床实践工作中，本团队不断凝练肾癌研究方向，主要聚焦在3个方面。①肾癌的微创外科治疗：外科手术被认为是治愈肾癌的唯一有效手段。因此，肾癌的微创外科治疗一直是本研究团队的主要研究方向之一，主要包括先进器械的研发和应用(如单孔腹腔镜技术，机器人辅助腹腔镜技术，水刀、激光、射频、冷冻等新型能量平台)，以及手术技术的创新和改良(如超早期肾动脉阻断、荧光引导肾动脉分支阻断等)两个方面。通过外科手术实现早期肾癌的“高保肾”“高微创”，晚期肾癌的“高切除”“高生存”，最终达到肾癌患者肿瘤学、功能学、创伤学获益的最大化。②肾癌靶向药物治疗耐药机制的研究：以酪氨酸激酶抑制剂为代表的小分子靶向药物极大地改善了晚期肾癌患者的预后，但频发的耐药现象限制了其临床应用[2]，本研究团队在国际上率先建立了肾癌靶向药物耐药细胞系和移植瘤模型，筛选出耐药相关的长链非编码RNA lncARSR、lncSRLR，相关成果发表于CancerCell、Oncogene等杂志[3-4]。受上海申康医院发展中心临床科技创新项目资助，本研究团队目前正牵头开展国内首个前瞻性、非干预性、多中心临床研究，试图建立肾癌靶向药物治疗敏感性的预测模型，指导临床医师为肾癌患者选择合适的靶向药物。③肾癌转移机制的研究：约1/3的肾癌患者首次就诊时即发现远处(肺、骨等)转移。手术切除原发肿瘤后，仍有20%～30%的患者发生局部复发或远处转移。肿瘤转移是肾癌患者死亡的主要原因。本研究团队发现，肾癌转移预警长链非编码RNA，能够调控肾癌肿瘤干细胞表型来促进转移发生，相关成果发表于NatureCommunications[5]；建立了手术治疗局限性肾癌预后预测模型——肾细胞癌lnc 4分子模型，相关成果发表于EuropeanUrology[6]；于国际上首次报道lncMRCCAT1、lncEGFR-AS1、CXCR4 等能够促进肾癌转移的发生[7]。有关肾癌转移的研究获得了国家自然科学基金重点项目的资助。

2 择善而从采众长，重视学科交叉融合是创新发展的动力

现代医学跨领域、跨学科的发展特点让临床医师告别了“单打独斗”的时代，“抱团取暖”的合作研究模式成为必然。学科融合发展一方面能够优势互补、资源共享，发挥1+1>2的协作效应；另一方面不同学科之间的交叉合作，往往可以碰撞出创新的火花，是创新思维的源泉。

本研究团队主要从4个方面开展学科交叉合作。①“医-工-贸”合力：工欲善其事，必先利其器。外科手术技术的进步往往依赖于手术器械、设备的研发和应用。2008年世界腔道泌尿外科大会在上海举行，大会主席孙颖浩院士邀请了世界知名单孔腹腔镜手术大师美国克利夫兰医学中心泌尿外科主任Jihad Kaouk教授演示了1例单孔腹腔镜根治性肾切除术，让在场的医师大开眼界，也激发大家将手术方式微创化，造福患者。利用Jihad Kaouk教授手术留下的单孔手术通道，寻求力学、工程学专家帮助，通过医工贸合作，研发适合国人解剖特点的单孔腹腔镜专用器械，如单孔腹腔镜通道、拉钩等，有效解决了器械打架、显露困难、视野盲区等手术难题，授权并转化15项相关专利；之后在国内率先将单孔腹腔镜技术应用于泌尿外科手术中，首创单孔腹腔镜肾癌根治术、肾部分切除术等术式。医工贸的有机结合，大大加快了外科医师创新思维转向临床应用的进程。②基础与临床合作：基础医学研究的突破能够促进临床医学的进步，而临床实践又为基础医学研究提供问题来源。为研究肾癌转移、耐药相关信号通路，本研究团队与国际合作生物信号转导研究中心主任王红阳院士课题组开展合作；为研究肾癌的表观遗传学机制，与全军医学分子遗传学重点实验室主任孙树汉教授开展合作；为研究肾癌的早期诊断、预后判断，与中科院肿瘤转化医学专家王跃祥研究员开展合作；为研究肾脏分化和再生机制，与“973”首席科学家、心血管分化与再生研究专家钟涛教授合作。与专业的基础科研团队合作，为本研究团队开展临床需求导向转化研究提供了动力支持。③MDT诊疗团队：与肾内科、肿瘤科、骨科、影像科、病理科、营养科等科室联合，建立上海长征医院泌尿外科肾癌MDT诊疗团队，实现肾癌围术期多学科全程管理。同时与医院优势学科的联合能够实现资源互补。比如，通过与骨肿瘤科的合作，建立了国内最大的肾癌骨转移患者原发灶与转移灶配对标本库，为开展肾癌骨转移方面的研究奠定基础。④国内外泌尿外科同行合作：相比于单中心的样本量少、代表性差，临床多中心研究的样本量大、外推性强。作为国内唯一受邀单位，本研究团队参加了4项单孔腹腔镜手术国际多中心研究，并参编国际单孔腹腔镜专著[8]。作为牵头单位，联合国内11家三级甲等医院，开展“局限性肾癌肾部分切除术与根治术临床疗效对照研究”“肾部分切除术后复发转移相关风险因素研究”的多中心研究项目。多中心合作已成为高水平临床研究的催化剂。

3 九层之台累土起，规范病例标本管理是创新发展的基石

完备的第一手临床资料是临床医师开展科研工作的基石。中国人口基数大、患者数量多理应成为国内学者开展大样本临床研究的优势所在；然而，临床病例资料的缺失和不规范却成为制约高水平临床研究开展的瓶颈。以往对于肾癌病例的管理是以课题研究为导向的，即根据课题研究方向，对肾癌患者的临床资料进行总结并随访。这往往存在以下两个问题：①虽然课题方向不同，但所需临床病例资料会有重叠部分，而每开展一个课题就进行一次病例收集、随访，导致重复劳动，效率低。②在回顾性总结报告时，发现往往存在原始病历记录不全、患者失访等问题，缺乏真正有科研价值的病例。针对以上问题，近年来本研究团队对每例入院肾癌患者的病历、标本资料实现常态化规范管理，包括3个方面。①规范原始病历记录：开发肾癌患者专用病历系统，统一手术记录、出院小结等，一线医师需按要求规范记录病程，实现了肾癌原始病程记录的标准化。②多途径提高随访率：依托第二军医大学研究型医师科研项目，聘请科研助理，专职负责肾癌患者的随访工作，于术后1、3个月和1年等时间定期提醒患者复查，完善检查项目，采用微信、短信、电话、网站、患教会等多途径联合，有效提高患者随访率，本中心肾癌患者2年随访率可达85%以上。③有效的标本留取：依托上海长征医院百万级生物样本库，对每例行手术治疗的肾癌患者，留取标本(包括术前血液、尿液标本，手术切除肿瘤、癌旁组织、正常肾组织，术后血液、尿液标本等)，取样的操作人员均经过生物样本库理论、实践、质量控制相关培训，以保证样本的质量。所有样本可重复多次利用，为科研工作奠定了坚实的基础。

在此特别感谢孙颖浩院士全程指导并领衔肾癌研究，为肾癌亚专业定方向、打基础、谋发展、求创新。早在20世纪90年代，孙颖浩院士就在上海长海医院泌尿外科成立了肾癌亚专业组，确定肾癌为学科发展方向之一，并不断地提供基金和人才支持，倾心倾力推动肾癌研究。2013年，成立第二军医大学肾癌专病中心，进一步夯实肾癌研究平台基础。孙颖浩院士聚焦泌尿系统肿瘤的临床研究，在创新工作开展、重大课题研究、成果总结提升方面有着独到的见解，积累了丰富的经验。为本研究团队的肾癌课题研究、成果申报提供了有力的指导意见。

成绩属于过去，未来任重而道远。国家科技进步二等奖只是对本研究团队过去25年工作的阶段性总结。站在新的起点上，仍需继续努力、攻坚克难，推动肾癌临床科学研究的不断进步。