α肾上腺素能受体在宫缩调节中的作用

廖丽美 黄绍强

α肾上腺素能受体(α-R)激动剂与阻滞剂是调控循环系统于稳定状态的基础药物之一。α-R分为α1肾上腺素能受体(α1-R)和α2肾上腺素能受体(α2-R)，α1-R又分为α1A-R、α1B-R、α1D-R共3种亚型，α2-R又分为α2A-R、α2B-R、α2C-R共3种异构体。α2-R激动后的镇静、镇痛效应已得到广泛应用，因此作用于α-R的药物在围术期的管理上具有重要作用。目前研究结果显示，人和多种动物的离体子宫平滑肌中表达大量α-R，α-R激活后可促进子宫肌层收缩，但α1-R与α2-R的作用存在差异。因此，在孕期和围生期行非产科手术时，应注意α-R激动剂或阻滞剂的应用对子宫平滑肌的影响，避免增加早产或产后出血的风险。现就近年来α-R对宫缩影响的研究进行综述，一方面全面了解α-R在宫缩调节中的作用，以指导围生期麻醉管理；另一方面为今后预防和治疗产后出血提供更多的思路和方法。

1 α1-R及其亚型

研究[1]结果显示，产后大鼠子宫肌层中α1-R/β肾上腺素能受体比例增加与自身收缩活性增强一致。更直接的证据表明，α1-R特异激动剂苯肾上腺素剂量依赖性诱导足月和孕中期大鼠的子宫环状肌肉收缩[2]。对在择期剖宫产中获得的人足月子宫平滑肌的研究[3]结果也显示，临床上作为促进宫缩的二线药物麦角新碱通过激动α1-R来增强子宫收缩的运动指数、幅度和频率。在人和大鼠子宫肌层，α1-R通过激活Gαq/11蛋白与磷脂酶C(PLC)联系。目前已经确定，磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2)被活化的PLC降解为1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)，IP3引起钙库释放，细胞内游离钙的适当增加激活肌球蛋白轻链激酶，后者是促进肌动蛋白与肌球蛋白之间相互作用的关键酶，引发收缩。有趣的是相较于大鼠未足月妊娠期，α1-R在足月期更加有效地增强了PLC活性，表明在足月期子宫平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加[4]。α1-R激动后引起血管和子宫平滑肌收缩，提示α1-R激动剂不但可以改善术中低血压维持循环稳定，对于合并产后出血高危因素的产妇，还可促进子宫收缩、减少出血量。

Ducza等[5]对大鼠子宫平滑肌中α1-R亚型的表达和子宫平滑肌收缩功能进行了系列研究，发现在孕晚期α1A-R mRNA的表达从孕第18天开始增加至第22天，而没有检测到α1B-R mRNA；在孕第20天发现α1D-R mRNA表达小幅增加，但其后没有发生药理学反应的显著变化。密度和药理学反应性均表明，α1A-R在孕晚期大鼠子宫平滑肌收缩中起主要作用[6]。在电场刺激诱发产后子宫收缩时，与对照组相比，特异性α1A-R阻滞剂5-甲基卢拉米定和WB 4101分别抑制74%和70%的宫缩，而在α1A-R表达缺乏的子宫平滑肌中，抑制效应则为25%和20%；此外，虽然α1D-R的子宫收缩作用不是主要的，但仍不能予以排除[7]。Ducza等[8]的另一项研究还证实，在大鼠胚胎着床中虽然子宫平滑肌表达α1-R的3种亚型，但以α1A-R为主。

Ducza等[8]发现，大鼠足月子宫平滑肌中的α1A-R数量明显增多。但与Ducza等的发现不同的是，分娩期子宫收缩主要由α1B-R介导，主要表现为以下方面：与妊娠相比，在分娩时α1B-R亚型的G蛋白偶联状态增加；α1B-R特异性拮抗剂在分娩时完全抑制苯肾上腺素诱导的PLC反应[9]。Limon-Boulez等[4]更是认为在分娩时的大鼠子宫肌层中，仅发现在α1B-R亚型与PLC通路有关。以小鼠为研究对象时发现，孕晚期和分娩期子宫平滑肌中的α1-R与PCL通路和子宫收缩均无关，原因是此阶段子宫肌层主要表达的是α1A-R而非α1B-R[4]。而关于人子宫平滑肌中α1-R亚型的表达及其效应，目前尚未见相关文献。

孕晚期子宫肌层主要表达α1A-R得到较为广泛的认可，关于是哪一种α1-R的亚型介导子宫收缩，与不同物种、生理状态和检测方法有关。Ducza等认为主要由α1A-R介导收缩，但未提供相关的分子机制；而认为主要由α1B-R介导收缩的实验是以激活PLC为参考点的。因此，不能排除α1A-R通过其他途径促进子宫肌层收缩的可能。

2 α2-R及其亚型

研究[10]结果表明，α2-R激动剂可乐定可以刺激子宫收缩，虽然此时的培育浓度远高于其治疗浓度。而具有镇静镇痛作用的右美托咪定，具有较可乐定更高的α2-R选择性，在血浆浓度下即可促进人类和大鼠的子宫平滑肌收缩[10-11]。

以大鼠为研究对象进一步研究α2-R亚型的功能时，发现α2-R亚型对未妊娠鼠子宫肌层的收缩没有影响，而其在控制孕晚期大鼠宫缩中的作用却是不同的：α2A-R和α2C-R介导宫缩能力的降低，而α2B-R介导子宫肌层收缩的增加[12]。这一现象似乎可以被Legrand等[13]的早期研究结果所解释，认为大鼠子宫平滑肌中的α2-R亚型在未孕阶段主要分布于肾上腺素能突触的两侧，而孕晚期时主要分布于平滑肌细胞的表面。提示α2-R亚型对子宫平滑肌收缩的调节作用与其具体分布有关。目前尚无文献报道人子宫平滑肌中α2-R亚型的表达及其效应方面的研究。

3 女性激素对α-R的影响

了解女性激素对α-R介导的宫缩调节作用的影响，提示在临床用药和实验研究中要将孕产妇所对应的激素水平考虑在内，以作出更加合理、准确的评估。

以离体孕晚期大鼠子宫平滑肌为研究对象，探究女性激素对α1-R亚型表达及其功能的影响，结果显示，经17α-雌二醇预处理后，α1A-R的mRNA和蛋白质表达均降低，解释了经雌激素预处理后去甲肾上腺素诱导的宫缩减弱，而α1D-R的表达不受影响。黄体酮预处理对α1-R亚型的mRNA和蛋白质表达没有影响，但是影响了α1D-R与G蛋白偶联，促进了Gi-依赖性途径，从而减弱子宫平滑肌的收缩。该实验结果还表明，雌激素相较于黄体酮更能影响子宫收缩[14]。

以离体孕晚期大鼠子宫平滑肌为研究对象，探究女性激素对α2-R亚型表达及其功能的影响，结果发现，17α-雌二醇和黄体酮均明显影响α2-R亚型的表达及其功能，其中雌激素显著降低所有α2-R亚型的mRNA，黄体酮增加所有α2-R亚型的mRNA；α2-R亚型中，雌激素与孕激素均通过α2B-R亚型降低去甲肾上腺素的收缩反应，两种激素对α2-R亚型功能的影响均涉及G蛋白信号途径的改变[15-16]，至于是何种G蛋白和下游机制仍有待研究。

目前关于α-R宫缩调节作用的文献尚不充分，在阅读运用现存文献时应考虑以下几个方面。①物种差异和样本来源不同的子宫部位不同：有研究[17]显示，豚鼠子宫中的α2-R在环形和纵向平滑肌层中均有分布，但不均匀，并可能通过不同的机制介导子宫收缩。②生理状态不同：处于不同生理状态的机体，其体内激素水平存在差异，子宫平滑肌上表达的α-R也存在差异，在此基础上探究α-R的收缩效应及其对激素的反应必然存在差异。③受体表达量检验方法不同：联合放射性配体与受体结合分析实验方法与光谱测定法，仅在受体的蛋白质水平进行检测，且存在非特异性结合受体等的误差；而近年来的实验采用的是定量即时PCR和Western印迹法，可同时考虑到核酸水平和蛋白质水平,是目前的主流方法。④亚型水平与总体水平的差异：α1-R与其亚型、α2-R与其亚型对女性激素的反应差异提示，每一类α-R的不同亚型间可能存在密切的相互影响，通过整合作用展现出最终的效应，不同亚型在同样激素水平的作用下有着不同的表达量变化；探究不同亚型之间的相互作用有利于更好地了解肾上腺素能受体介导子宫平滑肌收缩的机制；由于存在受体后效应和效应机制的交叉性，因此受体的表达量与其功能效应并不总是一致的。更明确的结论需要在进一步控制变量的情况下分析得出。

根据目前的研究结果，可将α1-R、α2-R收缩平滑肌的机制归纳如下。α1-R可通过以下3条途径引发平滑肌的收缩：α1-R偶联Gq/11，激活后使PLC活性增加，细胞内第二信使二酰甘油(DG)和IP3水平升高，前者可激活蛋白激酶C而磷酸化活化肌球蛋白轻链激酶，后者可使细胞内钙库释放，与钙离子的内流一起，均使胞内游离钙离子浓度升高；α1-R的磷脂酶A2-花生四烯酸信号通路参与花生四烯酸的释放、代谢和形成前列腺素等；同时α1-R激活还可增加磷酸二酯酶活性，从而使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)减少，肌球蛋白轻链激酶去抑制。α2-R收缩平滑肌的机制有两个：α2-R偶联Gi蛋白，激活后抑制腺苷酸环化酶(AC)，使细胞内第二信使cAMP减少；α2-R介导的平滑肌收缩还可通过电压依赖性Ca2 +通道增加细胞外Ca2 +内流引起。

4 总 结

α1-R激活后刺激子宫平滑肌的收缩，孕晚期可能由α1A-R介导，而分娩时可能由α1B-R介导。α2-R激活后引起平滑肌收缩，且收缩效应由α2B-R介导。α1-R和α2-R的不同亚型对雌、孕激素诱导的表达量变化存在差异。子宫平滑肌中α-R激活后效应可能与所处的雌、孕激素水平有关，机体在足月、临产和产后等不同生理状态时所处的激素水平存在差异，因此围生期使用α-R激动剂或阻滞剂时可能会对子宫收缩产生不同的影响。今后仍有必要根据不同生理状态继续进行大量、深入、具体的离体和在体研究。