抗骨质疏松药对种植体骨结合影响的研究进展

丁姗姗，徐建平

(昆山市第一人民医院，江苏昆山215300)

口腔种植技术和骨科植体的手术替代治疗应用已较为广泛,对于全身情况良好的患者往往可获得长期稳定的治疗效果。然而，对于骨质疏松症患者，全身进行性骨量减少及骨质结构改变，对骨内种植体的长期稳定具有一定影响[1]。所患骨质疏松症的老年人亦是接受口腔种植及关节置换的主力人群，因此，临床工作中面对接受抗骨质疏松治疗的同时又进行手术患者逐年增多。骨质疏松是以骨量降低、骨结构改变、骨强度降低并引起骨折风险增加为特征的慢性进行性疾病，骨质疏松在骨折等并发症发生前通常无明显临床症状，只是病理检查可见微结构改变，治疗骨质疏松的药物按照作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他作用机制等[2]。现就抗骨质疏松药对种植体骨结合影响的研究现状综述如下。

1 骨吸收抑制剂对种植体骨结合的影响

1.1 双磷酸盐(BPs)类药物 BPs是目前临床应用最广泛的抗骨质疏松药物，BPs对羟基磷灰石和磷酸钙有较高的亲和力，通过抑制破骨细胞内焦磷酸酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果[3]。口服BPs包括阿仑磷酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、氯磷酸盐；帕米膦酸盐和唑来膦酸盐只能静脉注射，而伊班膦酸盐和氯膦酸盐适用于口服和静脉途径；口服双磷酸盐的生物利用度较低，而静脉注射效果较好[4]。目前国内市场用于防止骨质疏松症的BPs主要包括阿仑磷酸钠(常用片剂商品名福善美)、唑来膦酸(常用针剂商品名艾瑞宁)、利塞膦酸钠(常用片剂唯善)、伊班膦酸钠(常用针剂邦罗力、艾本)、依替膦酸二钠(常用口服片剂商品名依膦)和氯膦酸二钠(口服胶囊商品名固令)等。全身应用BPs在多项研究的动物模型中被证实对种植体骨结合具有正向作用，将含钛种植体植入动物长骨、下颌骨中，经2～6个月的实验观察发现，全身应用抗骨质疏松药物实验组种植体的骨结合优于对照组，表现为种植体的去扭力值提高、种植体周围骨密度增高、种植体稳定性增强；组织学检查中发现，种植体周围早期新骨形成优于对照组[4,5]。在动物模型中，静脉应用的唑来膦酸促进种植体骨结合的作用最强，口服阿伦磷酸盐次之[6]。临床有口服BPs并同期进行口腔种植手术的病例，结果发现试验组与对照组相比具有较高成功率，且牙槽骨的高度及组织安全性在2年内未发生改变，但缺乏长期群体性随访观察研究[7]。尽管BPs被长期广泛应用，但其应用可能出现罕见的并发症：药物相关性下颌骨坏死(MRONJ)于2003年被首先报道，临床表现为上、下颌骨及皮肤软组织的感染、红肿、疼痛、颌骨外露及坏死。美国口腔颌面外科医师协会(AAOMS)将药物引起的下颌骨坏死描述为：曾经或正在接受BPs治疗而未经过头面颈部放射治疗患者出现的颌骨感染、坏死性病变。MRONJ发生与BPs应用的剂量、时间、方式有关，静脉应用风险高于口服方式，对于使用静脉途径治疗剂量的BPs患者接受口腔手术患MRONJ的风险是1%～12%，而使用口服BPs的风险低于1%[8]。中国原发性骨质疏松治疗指南(2017)建议对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术的患者在停止全身应用BPs 3～6个月后再行手术治疗，术后3个月方可考虑全身应用[2]。AAOMS建议接受BPs口服治疗小于4年的患者在接受口腔种植手术时不必进行停药，评估后可直接进行手术治疗；而静脉治疗或口服BPs治疗大于4年、接受类固醇、抗血管生成药物治疗的患者，则应停药2个月后再行手术评估，此类患者术后必须长期随访，因MRONJ的发生时间从种植术后3～120个月均有报道[4]。

BPs全身应用虽对提高种植体骨结合有一定优势，但MRONJ的风险亦应综合考量，因此BPs在种植体-骨界面的局部应用成为研究热点。局部应用的形式包括种植体术前于BPs药液内浸泡、种植窝局部注射BPs、种植体涂层内加入含BPs的纳米颗粒等。在动物模型中，局部应用BPs可促进种植体骨结合，表现为种植体-骨接触面积增加，种植体周围新骨形成增加、种植拔出力增加等[9～11]。临床患者中，有术前使用种植体在氯膦酸盐液体内浸泡(39例患者)、种植体表面修饰帕米膦酸/伊班膦酸(21例患者)的方法进行种植修复的病例，经6个月至5年的随访观察发现，实验组在种植体生存率、种植体稳定性方面优于对照组[12]。

1.2 降钙素类药物 被批准使用的降钙素类药物包括依降钙素和鲑降钙素，其通过抑制破骨细胞的活动来抑制骨吸收。全身应用降钙素促进种植体周围骨结合的效果不及阿仑磷酸和雌激素，因为降钙素抑制骨吸收的作用不及阿仑磷酸，且无证据表明降钙素具有促进新骨形成作用[13～15]。

1.3 绝经激素治疗(MHT)药物 MHT包括雌激素、孕激素补充疗法，雌激素通过调整细胞因子的分泌来抑制破骨细胞活动，有子宫的妇女使用雌激素治疗时必须联合应用孕激素来降低子宫内膜癌的风险[2]。接受激素治疗不是口腔种植手术的禁忌证。Duate 在骨质疏松动物模型实验中发现，雌激素促进种植体周围骨结合的作用优于降钙素[14]。但临床观察发现，接受激素治疗的绝经患者种植体周围骨丧失率高于未接受治疗的绝经患者及男性，但未影响种植体成功率[16]。

1.4 选择性雌激素受体调节剂类(SERMs) SERMs通过拮抗成骨细胞和破骨细胞表面的雌激素受体α和β而在不同靶组织发挥类似或拮抗雌激素的不同效应，在骨组织中可促进成骨细胞的分化并增加破骨细胞凋亡，其中代表性药物是雷洛昔芬。雷洛昔芬可增加骨质疏松动物模型体内种植体周围的骨量，体现在种植体-骨接触率增加，种植体反转扭力恢复[17]。将雷洛昔芬局部应用到钛种植体表面涂层中，种植体骨固定明显改善，且比阿仑磷酸涂层修复的种植体具有更强的骨重塑活性[18]。

2 骨形成促进剂对种植体骨结合的影响

甲状旁腺类似物(PTHa)代表药物为特立帕肽，通过促进成骨细胞前体向成骨细胞分化、抑制成骨细胞凋亡来促进骨形成代谢[19]。动物实验模型中，PTH可以种植体-骨接触率及种植体最大拔出力，且与辛伐他汀联合应用对种植体骨结合具有协同效应，将PTH负载到种植体磷酸钙涂层中，发现PTH组种植体周围有更好的骨整合，且种植体-骨接触率与涂层中PTH的浓度呈正相关[20,21]。Kuchler对进行牙科种植体的患者进行了20 μg特立帕肽为期28 d的连续治疗，9周后发现种植体周围的骨量显著增高[22]。

3 其他作用机制类药物对种植体骨结合的影响

3.1 锶盐 代表药物是雷奈酸锶，具有促进骨合成代谢和抑制骨分解代谢的双重作用[23]。全身应用雷奈酸锶对种植体骨结合的双重促进作用被动物模型研究证实[24]，唑来膦酸的促进种植体骨结合作用优于雷奈酸锶[6]。动物模型中，将雷奈酸锶加入到钛种植体羟基磷灰石涂层中，种植体与对照组相比有更好的稳定性及骨骼微结构，且这种促进作用具有剂量依赖性[25]。未发现锶盐与MRONJ具有相关性，有MRONJ发生后使用特立帕肽或雷奈酸锶进行替代治疗的病例[26]。

3.2 活性维生素D及其类似物 代表药物有骨化三醇和α-骨化醇，适量的活性维生素D可活化成骨细胞表面的维生素D受体，从而促进骨形成和矿化，并抑制骨吸收，维生素D缺乏对种植体周围骨形成具有负面影响[5]。口服维生素D可改善骨质疏松大鼠种植体的骨结合[27]。将含有骨化三醇纳米颗粒涂层的钛种植体在健康动物模型中种植体骨接触率显著增加，且对骨结合的促进作用具有剂量依赖性[28]。钛种植体术前浸入10%维生素D液体中，可减少种植体颈部骨丧失并提高种植体骨结合接触率[29]。

3.3 维生素K类药物 四烯甲萘醌是γ-羧化酶的辅酶，在骨钙素形成和功能发挥中起重要作用，可轻度增加骨质疏松患者骨量，作为抗骨质疏松二线用药[2]。口服四烯甲萘醌对骨质疏松大鼠骨种植体骨结合具有促进作用，作用与PTH相比无统计学差异，二者同时使用对骨结合具有协同作用[30]。

尽管骨质疏松与种植体失败无直接的关系，但骨质疏松患者松质骨的骨结合能力有所下降，这将对种植体的早期固定及长期稳定有所影响，因此，药物增加种植体骨结合是完善种植体骨结合的手段之一[31]。总体来说抑制骨吸收类药物对种植体骨结合的促进作用优于单纯促进骨合成类药物，而两者合用或是具有双重作用的药物(如锶盐)作用更好，全身应用促进骨结合作用优于局部应用，但不良反应及安全性在实际应用时则需在考量范围内[11,31]。针对影响种植体骨结合药物的研究，多是建立在动物模型中，针对临床患者的研究仍是少数，且缺乏长期对照研究。亦有学者研究认为，动物模型中的种植体骨结合及后期种植体周围的骨改建与人体并不完全相同[32]；虽有研究认为BPs对种植体骨结合有正面效应，但MRONJ并发症的风险建议医师临床实际治疗过程中遵循指南或AAMOS的建议[4]，在临床实际中建议医师对接受抗骨质疏松药物治疗的患者进行口腔手术前进行全面的身体评估。除了BPs,核因子κB配体抑制剂受体激活剂和抗血管生成药物亦与MRONJ发生相关[33]。

综上所述，抗骨质疏松药物对骨代谢及种植体骨结合的影响复杂，该类药物在促进种植体骨结合方面的实际临床应用方法及途径还需更多研究及论证来达成共识。