亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与妇科疾病相关性的研究进展

冯婉琴 马颖

南方医科大学珠江医院妇产科（广州510282）

亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是机体叶酸代谢过程中的关键酶，将5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，参与机体许多生理生化过程。一方面5-甲基四氢叶酸作为细胞内一碳单位的载体，参与嘌呤和嘧啶的合成，并为DNA、RNA和蛋白质的甲基化提供甲基，从而影响正常的DNA代谢；另一方面5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，在甲硫氨酸合成酶的催化下，以维生素B12 为辅酶，使血液中同型半胱氨酸再发生甲基化，生成甲硫氨酸，从而降低血液中同型半胱氨酸水平［6］。目前研究的MTHFR 基因多态性主要为（1）MTHFR C677T rs1801133（2）MTHFR A1298C rs1801131，（3）MTRR A66G rs1801394。MTHFR 基因多态性导致的酶活性降低可导致叶酸代谢障碍，而该遗传特征与许多疾病易感性相关。目前大多研究结果表明，MTHFR 基因多态性与产科疾病（如先兆流产、子痫前期、早产）相关［7-9］，因而提倡在孕前期和孕期进行叶酸补充。

研究［1-4］表明MTHFR 基因多态性与产科疾病的发生发展具有一定的相关性，能够为指导女性在备孕期和孕期补充叶酸提供理论依据，另外该基因多态性与妇科疾病的发生也具有一定相关性，如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、宫颈癌等［5］，深入探索这种相关性可能能对临床上预防或治疗某些妇科疾病具有重要作用，能够指导疾病高危人群合理地进行叶酸补充，减少相关疾病发生的风险，进一步为治疗或预防某些妇科疾病带来新的研究思路。因此，本文就MTHFR 基因多态性与妇科疾病相关性的研究进展作一综述。

1 MTHFR 基因多态性与PCOS

PCOS 是女性最常见的内分泌疾病，常伴有不明原因的慢性无排卵、多毛、月经功能障碍、不孕、雄激素过多和胰岛素抵抗。尽管PCOS的病因尚未完全明了，但已确定遗传因素和环境因素对其的发病有意义。1999年GLUECK等人首先报道了MTHFR C677T 多态性与PCOS的相关关系，从那时起就有不少研究者进行了多次尝试来阐明这种关系，但结果是有争议的。近几年有研究者进行了多次复制研究来重新评估MTHFR 基因多态性对PCOS的影响，从而提供了一些新的数据和不同的结论。MTHFR 将5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，这是将氨基酸同型半胱氨酸（Hcy）转化为另一种氨基酸甲硫氨酸的过程中所必需的步骤，而MTHFR 基因所表达的MTHFR 则为该步骤的关键酶。MTHFR 基因的C677T 多态性所编码的酶为不耐热变体，其特征在位于222 位的丙氨酸被缬氨酸取代以及该酶活性降低50%。没有功能性MTHFR，Hcy 就不能转化为甲硫氨酸，从而导致了Hcy 在血液中累积，使得Hcy 水平升高。因此，MTHFR C677T 多态性与中度升高的血清Hcy 浓度相关。近年来，许多研究证实PCOS 患者的血清中Hcy 浓度升高［10］。因此，MTHFR 基因C677T 多态性可能通过同型半胱氨酸代谢对PCOS 风险产生影响。

另外，PCOS的发病率与种族有关，而MTHFR C677T多态性的等位基因频率和PCOS 风险在不同种族中存在差异。有研究［11］发现从印度次大陆到英国的移民人口以及澳大利亚土著妇女的PCOS 患病率很高，墨西哥裔美国人中PCOS的患病率为13%，可能是其他人群中报告的患病率的两倍。FU等［12］在对欧洲人的研究中获得了类似的结果，但在亚洲人中却没有。在他们的每个比较模型的亚组分析中，未发现MTHFR C677T 多态性与亚洲PCOS 患者显著相关。相反，在显性遗传模型（TT + CT 对CC）和杂合子比较（CT 对CC）中，MTHFR C677T 变体和欧洲PCOS 患者之间也检测到显著关系。MTHFR 基因中的C677T和A1298C 单核苷酸多态性（SNP）以及高加索人和南亚女性中的叶酸和Hcy 代谢这些机制在两个不同的种族群体中可能表现独立。南亚PCOS 女性患有明显的雄激素增多症，并表现出更高程度的胰岛素抵抗，而高加索人PCOS 女性的血浆Hcy 浓度较高，T等位基因频率比南亚PCOS 组高1.9 倍。在存在这种变异等位基因的情况下，两种PCOS 组中的血浆Hcy 水平似乎更高。南亚人的C等位基因频率比高加索人高1.8 倍；然而，两个PCOS 组的总体频率相当。纯合子的频率，即TT677和CC1298，白种人分别为7.2%和4.9%，南亚招募者分别为0%和16.6%。MTHFR基因型似乎与年轻PCOS 女性的血浆Hcy 水平无显著相关性；然而，Hcy 浓度的逐渐增加对该组是有害的。在南亚人群中，C677T MTHFR SNP的发病率似乎较低。但是，在存在变体T等位基因的情况下，两种PCOS 组中的血浆Hcy水平似乎更高。JIAO等［13］的最新研究发现，在中国汉族人群的PCOS 病例对照研究中，ESR1 rs1999805和PPARG rs709154的多态性与汉族人PCOS 风险显著相关。ESR1 中rs9340799的GA 基因型，PPARG 中rs709154的TA 基因型，HMGA2 中rs2272046的CA 基因型和SUMO1P1 中rs6022786的GA 基因型可能与发生PCOS的风险较低有关。相反，ESR1 中rs1999805的GA 基因型，MTHFR 中rs1801133的TT基因型与PCOS 风险升高相关。然而，WANG等［14］所做的Meta 分析结果提示MTHFR C667T 变异对不同种族PCOS风险的增加、减少或无影响。MTHFR 基因多态性与PCOS存在一定程度相关性，但因种族和地区的差异，需要进一步探究其相关性的程度，从而更好地探索PCOS的发病机制以及预防和治疗方法。

2 MTHFR 基因多态性与宫颈疾病

根据近几年的研究发现，MTHFR 基因多态性在宫颈疾病中可能与宫颈癌和CINⅢ的风险有关。宫颈癌的发病率在发展中国家不成比例地高，流行病学和分子生物学数据建立了高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染与宫颈癌之间的病因学联系。然而，在大多数HPV 感染的女性中，这种病毒被免疫系统清除，只有一小部分HPV 感染的女性患上宫颈癌。 分子遗传学的因素可能在HPV 感染的持续存在和宫颈上皮细胞的恶性转化中起重要作用。

MTHFR 基因的多态性可能使宿主体更易受病毒性HPV 感染，从而增加患宫颈癌的机会［5］。YU等［15］发现，MTHFR C677T 多态性的T等位基因与总体人群中T 对C，TT 对CC，显性遗传模型和隐性遗传模型的CIN I 易感性无关。在CIN II/III和宫颈癌中也发现缺乏关联。鉴于遗传多态性对疾病进展的复杂影响，MTHFR C677T 多态性与浸润性宫颈癌（ICC）易感性之间缺乏关联可能归因于MTHFR 基因启动子中可能影响MTHFR 活性的其他多态性。同时，MTHFR C677T和A1298T 多态性可能与叶酸相互作用以确定癌症风险。与正常宫颈细胞学相比，在宫颈发育不良中观察到MTHFR C677T和A1298T 多态性之间的强相关性。HAJIESMAEIL等［16］研究发现，在677CT 基因型与发生HPV 16和HPV 18的风险降低之间观察到显著相关性。具有677CC 基因型的患者似乎比其他人更容易感染HPV，MTHFR A1298C 基因型与HPV18 感染发生率无关。1298CC 基因型与HPV16 感染风险增加有显著相关性和HPV16和HPV18 共感染。而1298CC 基因型对HPV 感染更敏感。MTHFR 多态性中的杂合677CT 基因型和纯合突变体677TT 与降低宫颈癌的风险相关。此外，677CT 基因型与HPV 感染的16和18 型易感性降低有关。换言之，677CT 可以作为针对HPV 感染的女性中发展为癌症的保护性基因型。1298CC 纯合突变体可能增加宫颈癌的风险。此外，1298CC 可能增加对HPV16和18 感染的易感性。然而，YI等［17］研究分析表明，MTHFR C677T的多态性可能与宫颈癌风险无关，而MTHFR A1298C的多态性可能与亚洲人后裔宫颈癌相关的风险增加。MTHFR A1298C多态性，在等位基因对比，显性模型和杂合子比较中发现显著增加的宫颈癌风险。当对种族和控制来源进行分层时，在亚洲血统和PCC 研究中发现了等位基因对比，杂合子比较和显性模型中有显著增加的宫颈癌风险。YU等［15］进行系统评价，除隐性模型外，未发现宫颈癌风险与MTHFR C677T 多态性之间存在任何关联。然而，另一项Meta 分析报道［18］宫颈癌风险与MTHFR C677T 多态性之间的关联仅在完全过度显性模型中观察到。GONZÁLEZ-HERRERA等［19］研究的结果表明A1298C-MTHFR 多态性对发生CIN或ICC的风险有潜在遗传贡献，此外，MTHFR和p53 之间的相互作用通过AA/ArgArg 增加发生CIN III-ICC的风险这一事实得到证实，而遗传组合AC/ArgArg 保护来自墨西哥东南部HPV 感染的妇女免受CIN 或ICC 进一步的发展。AA/ArgArg（A1298C-MTHFR/ Arg72Pro-p53）是与CIN IIIICC 风险增加相关的唯一基因型组合，具有AA/ArgArg 基因型的HPV 感染的女性被16 型或18 型HPV 感染的概率增加，曾有报道在患有宫颈癌的Arg72 纯合子患者中发生持续的HPV16 或18 感染；这可能是由于HPV 16 或18的E6的存在有助于p53的有效降解［20］。在CIN III-ICC 患者中发现，风险基因型AA1298-MTHFR 赋予的DNA 基因组甲基化降低，可以增强HPV16和18的作用。

综上所述，MTHFR 基因多态性可能与宫颈癌的遗传易感性相关。但由于种族等因素的影响，有必要进一步扩大不同种族人口研究的样本量，以将遗传因素与其他个体因素相关联，进而更好探索两者间的相关性。

3 MTHFR 基因与女性特殊时期的抑郁症

女性特殊时期一般指围产期、围绝经期、绝经期等。女性较男性易患上抑郁症，女性的生理结构，使到她们在成年时得经历来经、停经和怀孕的过程，这些生理上的变化都会带来压力，而一旦不能正确地控制这些压力，就容易产生抑郁症，绝经期最为甚。绝经是一个生理期，在此期间卵巢中雌激素的停止产生，并出现与更年期相关的症状，包括抑郁症。 据报道，叶酸依赖性一碳代谢的紊乱可能导致神经退行性疾病［21］，包括抑郁［22-23］。RÓ ZYCKA等［24］所做的研究表明MAOA、COMT、MTHFR和ESR1 作为更年期女性轻度和中度抑郁的危险因素的重要作用，并且发现MTHFR TT 基因型显示出抑郁风险增加3.48 倍，并且MTHFR CT和TT 基因型显示出2.34 倍的风险增加。在围绝经期妇女中MTHFR TT和CT + TT 基因型的比较中也证明了T等位基因对中轻度和中度抑郁症状的较高风险的显著贡献。另外，他们证实了绝经年龄女性中MTHFR C677C ＞T多态性的相关性。MTHFR C677C ＞T多态性对抑郁症的影响差异可能是由于已被调查的不同人群和环境因素，包括与膳食叶酸和维生素B 补充有关的因素。除了绝经期，有研究［25］发现妊娠期补充叶酸可以预防产后8～21个月抑郁症状的增加，这种关联最多在具有MTHFR C677T TT 基因型的人群中发生。叶酸补充剂已被证明对具有MTHFR C677T TT 基因型的患者的循环叶酸和同型半胱氨酸水平具有最大影响。低叶酸不太可能是妊娠期抑郁和产后抑郁的重要危险因素，但可能是妊娠期外抑郁的危险因素，尤其是MTHFR C677T TT 基因型女性。

目前关于MTHFR 基因多态性与女性特殊时期抑郁症的研究不多，虽然现有的各研究中都认为MTHFR 基因多态性对抑郁症是有相关联系的，但其因为在不同人群和环境因素中所受到制约，故未来的研究可能需要更大的样本量，遗传变异的分析等。

4 MTHFR 基因多态性与卵巢癌

卵巢癌是目前世界上最致命的妇科癌症之一，而中国的卵巢癌发病率相对较低。卵巢癌的病因尚不完全清楚，但有证据表明包括遗传在内的多种因素在卵巢癌的发生发展中起着重要作用。低甲基化被认为是肿瘤发生的重要原因，MTHFR 中的多态性可能与叶酸状态相互作用来影响基因组的甲基化。与纯合野生型相比，具有低叶酸状态且携带MTHFR C677T 多态性的TT 变体的受试者具有从全血中提取的DNA的相对低甲基化，这种效果通过高叶酸状态得到缓解。另外，MTHFR C677T 基因型导致同型半胱氨酸水平升高，叶酸耗竭受试者的DNA 低甲基化导致基因组不稳定，从而产生致癌作用，并且越来越多的证据表明某些生殖因素与未经产妇女的卵巢癌风险相关。ZHANG等［26］的研究中表明，MTHFR C677T 多态性与卵巢癌的易感性和高叶酸消耗有关，此外，具有高叶酸消耗的卵巢癌患者可能比具有低饮食叶酸摄入量的个体具有更好的存活率。这种保护作用在携带MTHFR 677CC 基因型的患者中更明显，这可能是由于叶酸代谢对卵巢癌发展和预后具有推测作用。另外，高叶酸摄入量与MTHFR 677CC 携带者中卵巢癌风险降低相关，这表明叶酸和活性MTHFR 677CC 基因型对卵巢癌预后具有协同作用。叶酸摄入与卵巢癌死亡风险降低之间的关联仅在MTHFR 677CC 基因型中发现。HE等［27］发现，在Cvs.T等位基因模型下，MTHFR C677T的多态性可增加亚洲人卵巢癌的风险，在高加索人MTHFR C677T 多态性与卵巢癌风险之间未发现统计学意义，在基于医院的对照研究中，T等位基因显著增加卵巢癌风险。LIU等［28］通过Meta 分析认为MTHFR A1298C 多态性可能导致乳腺癌和（或）卵巢癌易感性的风险增加。然而，有研究［29］表明MTHFR 多态性与卵巢癌风险无关。LUONG等［30］研究指出，当在叶酸受体过表达卵巢癌和宫颈癌细胞中测试纳米胶束时，它们表现出高抗癌活性，导致显著的细胞群由于肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的上调和核因子κB（NFκB）的抑制而发生凋亡，进一步证实了叶酸靶向制剂的靶向能力和抗癌潜力。

MTHFR 多态性与卵巢癌风险之间的相关性尚无定论，但认为二者之间相关的支持率更高，因此需要控制人口背景、研究设计、样本量、环境因素和机会变异的差异来进一步研究MTHFR 基因多态性与卵巢癌的相关性，从而更好地探索卵巢癌的病因。

综上所述，目前MTHFR 基因多态性在PCOS、CINⅢ和宫颈癌、女性特殊时期抑郁症、卵巢癌等妇科疾病中有一定相关性，而MTHFR 基因多态性能导致酶活性不同程度的下降，使得5-甲基四氢叶酸生成减少，从而导致相关疾病的发生。再者，MTHFR 基因所表达的MTHFR 对叶酸在机体的吸收利用起着十分重要的作用，而合理补充叶酸是控制这种突变的相关风险的安全且流行的方法，且精确诊断可能有助于预防和治疗由这种突变引起的疾病。所以，临床上可以通过指导女性，尤其是PCOS、CINⅢ、卵巢癌等妇科疾病的高危人群，补充适量的叶酸来缓解因为MTHFR基因多态性所导致的5-甲基四氢叶酸生成减少，从而能够起到预防PCOS、CINⅢ和宫颈癌、女性特殊时期抑郁症、卵巢癌等妇科疾病发生的作用，为临床诊疗提供新的方向。因此，需要更深入去探索MTHFR 基因多态性对妇科疾病的预防和治疗作用，提高关于MTHFR 基因多态性研究成果的应用价值，进一步更好更合理地指导广大女性补充叶酸，从而减少相关疾病发生的风险，这具有重要的临床意义。