IL-8在肿瘤中的作用及机制研究进展

杨青，张香梅，翁晨刚，单保恩

(河北医科大学第四医院，石家庄050011)

炎症是机体对损伤因子的防御反应，然而不可控的炎症往往与癌症发生及转移密切相关,如以炎症样特征为主要表现的未分化型鼻咽癌，EB病毒感染是其进展的关键因素，并可诱导IL-8分泌，因此IL-8可能是沟通炎症与肿瘤的纽带。研究发现，IL-8不仅在各种炎症疾病中广泛存在，在多种肿瘤中亦存在高表达现象。肿瘤细胞可分泌大量IL-8，IL-8是肿瘤微环境中的重要参与者，并被认为是肿瘤进展的促进因子之一。随着IL-8研究的深入，其对肿瘤的作用机制越来越清晰，不仅通过自身对各种信号通路的激活实现，还常形成各种细胞因子网络促进肿瘤进展。最近研究发现，IL-8可抑制抗肿瘤免疫应答，帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸。阻断IL-8信号通路可有效抑制肿瘤进展，且部分药物已进入临床试验阶段。现就IL-8在肿瘤中的作用及机制研究进展综述如下。

1 IL-8在肿瘤中的作用

IL-8是CXC家族的典型趋化因子，又称CXCL8，负责中性粒细胞向炎症部位的募集和活化。CXCL8在生理状态下几乎检测不到，但可被促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1β迅速诱导生成。IL-8的功能主要依赖其与细胞表面特定受体-IL-8受体α(CXCR1)、IL-8受体β(CXCR2)相互作用，两者与IL-8亲和力不同。IL-8与这些受体结合可致多个主要下游信号传导途径激活，包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/Akt，磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，Rho家族GTP酶和Janus激酶(JAK)等，从而在多方面促进肿瘤进展[1]。除肿瘤细胞外，IL-8可由肿瘤微环境中多种细胞分泌，如癌症相关成纤维细胞、巨噬细胞等。其中肿瘤来源的IL-8可通过自分泌活性诱导肿瘤细胞的增殖和迁移，而微环境中各种来源的IL-8可通过旁分泌促进内皮细胞中的血管生成反应和中性粒细胞向肿瘤部位募集；同样，IL-8对肿瘤上皮间质转化(EMT)进程的促进作用不仅可通过自分泌环路实现，还可通过旁分泌途径促进邻近上皮表型肿瘤细胞发生EMT，进一步增强肿瘤转移能力[2]。

应用蛋白质阵列筛选人类多能干细胞(hPSCs)培养上清中可能调节其生物学特性的趋化因子，并发现IL-8是维持hPSCs特性的关键细胞因子，并具有增强其迁移能力的作用，其中上清液中的IL-8不仅来自hPSCs本身，还来自于饲养细胞[3]。而在甲状腺癌中，应用RNA干扰实验证明IL-8/CXCR1对于维持甲状腺癌干细胞特性和功能是必须的[4]。癌症干细胞(CSC)除了推动肿瘤进展外，更是肿瘤转移及治疗后复发的来源。在乳腺癌干细胞的研究中发现，HER2在乳腺癌细胞系中诱导"细胞因子特征"，即IL-8和其他CXCR1/2激动剂的上调，形成IL-8依赖性正反馈环导致乳腺癌CSC活性增强；另外，靶向CXCR1/2信号已被证明可有效减少乳腺癌干细胞的比例和活性，而其与HER2靶向治疗等其他疗法相结合可能是消除CSCs的新方法[5]。

细胞因子常形成复杂网络参与人体多种重要生理功能，肿瘤中亦不例外。在乳腺癌细胞系MCF-7中发现，IL-6和IL-8自分泌环路可诱导衰老细胞的出现，其形成的衰老/炎症微环境有助于肿瘤细胞EMT进程[6]。骨髓间充质干细胞与骨肉瘤细胞相互作用形成的IL-8、CXCL1、CCL2、IL-6特定细胞因子模式促进骨肉瘤细胞间充质阿米巴样转变(MAT),在促进骨肉瘤细胞系的侵袭性方面发挥关键作用[7]。Jayatilaka1等[8]研究表明，IL-6/8协同旁分泌信号通路通过影响细胞骨架增强三维培养的转移性人肉瘤细胞和癌细胞的迁移能力。Cheng等[9]发现CL20和CXCL8通过PI3K/AKT-ERK1/2信号轴协同诱导结直肠癌细胞EMT进程。IL-8与IL-6的协同作用除了直接抑制肿瘤的生物学功能外，还参与肿瘤免疫调节[10]。

对多种肿瘤患者血清IL-8检测发现，其浓度较健康人显著增加，且与肿瘤负荷和疾病分期直接相关，其浓度越高患者总生存率越差[11]。因此，IL-8在诸多恶性肿瘤预后判断中有价值。研究表明，IL-8等炎症蛋白与胆囊癌发病风险强烈关联，可能有助于诊断早期胆囊癌和癌前病变，以改善高危地区胆囊切除术的优先次序[12]。血清IL-8浓度变化可监测免疫检查点抑制剂治疗的黑素瘤患者，从而及早判断患者对该疗法的敏感性[13]。在接受溶瘤腺病毒治疗的肿瘤患者中研究发现，治疗前后血清IL-8水平均可用于预测治疗效果，而在全身或肿瘤微环境局部抑制IL-8的活性可改善抗肿瘤免疫应答，增强溶瘤腺病毒免疫治疗的效力[14]。在黑素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤的研究中证实，阻断IL-8信号通路可有效抑制肿瘤进展，甚至可与紫杉醇等化疗药物联用以提高其临床疗效[15]。因此，已有多种IL-8/IL-8R的小分子抑制剂进入临床试验阶段，尤其是CXCR1/2拮抗剂，且在人体具有良好的耐受，尤其与化疗联用时优势明显。

2 IL-8的作用机制

2.1 促进肿瘤血管形成、增殖及迁移 肿瘤脉管系统可为肿瘤细胞提供生长必需的营养物质及氧气，而IL-8可刺激内皮细胞增殖形成血管，最终促进肿瘤的生长与转移。恶性胶质瘤干细胞分泌大量的IL-8诱导内皮细胞增殖和血管形成并促进胶质瘤细胞侵袭[16]。胃癌细胞与人脐静脉内皮细胞共培养体系中添加IL-8，发现其可增强内皮细胞迁移和血管形成能力[17]。在结直肠癌细胞中，我们观察到肿瘤细胞分泌的IL-8可诱导正常内皮细胞向肿瘤内皮细胞转化，促进肿瘤血管生成[18]。IL-8亦可通过其他途径促进肿瘤的生长和转移，淋巴瘤细胞产生的IL-8吸引嗜中性粒细胞，其通过增殖诱导配体(APRIL)促进淋巴瘤细胞增殖[19]。在激素非依赖性乳腺癌中，IL-8可激活PI3K/Akt通路，导致乳腺癌细胞的迁移能力增强[20]。

2.2 抑制抗肿瘤免疫应答 T细胞中程序性死亡受体1(PD-1)的信号传导和骨髓衍生抑制细胞(MDSC)的积聚是肿瘤免疫逃逸的主要机制。研究表明，肿瘤来源的IL-8可吸引MDSCs到肿瘤微环境，并可被CXCR1/2拮抗剂阻断[21]。在小鼠横纹肌肉瘤模型中，CXCR2的缺失或应用CXCR2拮抗剂均可抑制MDSCs募集到肿瘤微环境，使免疫T细胞得以浸润和活化，与抗PD-1治疗协同抑制肿瘤的生长[22]。因此，在抗PD-1治疗的同时联合抑制IL-8-MDSC轴可增强疗效。另外，IL-8亦可破坏肿瘤中负责抗原提呈的树突状细胞，使肿瘤细胞发生免疫逃逸[23]。

肿瘤相关性嗜中性粒细胞(TANs)是一种有效的抗肿瘤效应细胞，而中性粒细胞主要通过直接吞噬和形成中性粒细胞胞外陷阱(NETs)发挥作用，越来越多的临床证据表明NETs的形成与肿瘤预后不良有关。有证据表明IL-8可促进NETs形成，且原发性肿瘤中的NETs可促进肿瘤进展[24]。在研究IL-8募集MDSCs到肿瘤微环境时，Alfaro等[21]发现，排除微生物污染的影响后IL-8依然可引出NETs，在接下来的离体实验中观察到MDSC相关的NETs可通过黏附机制吸引癌细胞而促进其转移。

3 恶性肿瘤中促进IL-8分泌的因素

IL-8对恶性肿瘤的促进作用已在多方面得到证实，然而肿瘤组织为何高表达IL-8仍未可知。首先，IL-8可能作为癌症与炎症沟通的桥梁，在慢性炎症癌变过程中不免有IL-8等细胞因子的大量分泌以抵抗损伤；其次，在肿瘤进展过程中其他癌症相关基因或信号通路活性的改变会影响IL-8的分泌，从而加速肿瘤的恶性进程；最后，在肿瘤治疗过程中亦可刺激IL-8的产生，因而使肿瘤产生耐药。

Shahzad等[25]研究发现，慢性应激反应可加速卵巢癌肿瘤生长,而应激反应可促进儿茶酚胺的大量产生，这些儿茶酚胺通过特异性调节PKA途径使IL-8启动子活性增加2.5倍，因此慢性应激反应可致IL-8分泌增加从而促进卵巢癌的进展。神经降压素(NTS)诱导局部炎症并促进肝细胞癌中的肿瘤侵袭，最近研究表明NTS正是通促进IL-8的产生诱导肿瘤相关巨噬细胞的M2极化和肝癌细胞的EMT进程来协调局部炎症反应和肿瘤侵袭[26]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是一种治疗血液恶性肿瘤的有效药物,但其作为单一药物治疗实体肿瘤的临床效果并不理想。最近研究表明，HDACi正是通过诱导IL-8等促炎趋化因子的IkB激酶依赖性表达促进肿瘤细胞增殖，从而限制了HDACi在实体瘤治疗中的有效性[27]。总之，肿瘤中IL-8过表达是由多种因素导致的，并最终促进肿瘤的恶性进展。

综上所述，IL-8不仅影响肿瘤血管生成、增殖和转移，在肿瘤免疫抑制中的作用亦不可忽视，尤其是募集MDSCs和促进NETs形成中的作用。另外，多种致癌因素甚至治癌药物可促进IL-8的产生，从而促进肿瘤进展。