糖尿病足溃疡的危险因素与治疗研究进展

宋薇，解嘉慧，肖宇

(四川大学口腔疾病研究国家重点实验室·四川大学华西口腔医学院，成都610041)

国际糖尿病联盟(IDF)调查结果显示，2017年全球糖尿病患病人数约4.51亿，预计到2045年患病人数将增加至6.93亿[1],其中约15%的糖尿病患者会发生糖尿病足溃疡(DFU)。DFU影响患者的生活质量，加重患者经济负担，亦是导致糖尿病患者截肢和死亡的主要原因之一。DFU的发展受多种危险因素影响，包括年龄、病程、性别、感染、神经病变、外周血管疾病、吸烟、血糖控制不佳、血脂升高、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、足底局部压力增高、既往足部溃疡史或截肢史、鞋袜不适、不恰当的足部护理习惯、肾衰竭和水肿等。其中周围神经病变、外周动脉疾病、感染是引起DFU的三种主要致病因素，可单独或组合发生。现就DFU的危险因素及其临床治疗研究进展综述如下。

1 DFU的危险因素

1.1 周围神经病变 代谢和神经血管因素常导致糖尿病神经病变的发生。由此引起的肢体远端神经损伤和低血流，是进一步导致脚趾、脚、腿和手臂疼痛或感觉丧失的重要原因。疼痛或感觉丧失使皮肤在破损情况下被忽视，进而成为致病微生物进入的门户，从而形成溃疡。此外，自主神经病变引起的足部汗腺和皮脂腺的功能减退或丧失，易致皮肤干裂，并丧失天然保湿能力，因而破损部位更易受到病原体的侵袭。另一方面，溃疡通常出现在足、腿部等承力部位，如跖趾关节、足跟部。这是因为神经病变导致足部畸形或关节活动受限，引起足底局部压力异常升高，导致局部组织受损、发生炎症，随后组织死亡，最终产生溃疡。其他代谢因素，如高血糖、脂肪酸代谢异常、晚期糖化终末产物的形成等，是糖尿病及其并发症发生发展的重要因素。

1.2 外周动脉疾患 据报道，由糖尿病导致的严重截肢90%与血管病变有关。体内葡萄糖代谢失衡导致高血糖状态，进而激活某些代谢途径。如高血糖抑制一氧化氮的产生，并生成高水平的活性氧，特别是超氧化物，使得内皮细胞功能遭到破坏，进而影响血管收缩，同时还会引起血小板聚集、内皮细胞增生和动脉粥样硬化；而血管病变将影响血液和氧气的供应，局部缺血导致伤口愈合不良、病情恶化，并形成溃疡，最终可导致坏疽或截肢。

1.3 感染 病原菌的入侵会减缓伤口愈合，并形成瘢痕。高血糖状态使患者免疫力降低，为细菌入侵提供了便捷通道。需氧革兰阳性球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，是糖尿病足感染的最常见原因，且MRSA感染者的治愈率低、截肢率和病死率均较高。

2 DFU目前常用治疗方法

2.1 清创 清创术是治疗慢性非愈合性伤口的标准护理之一，包括去除坏死组织、功能异常组织和感染组织，并暴露健康组织。清创术通过制造急性伤口来促进生长因子的释放，由此将慢性非愈合性伤口环境转变为急性愈合环境以促进愈合。传统的清创方法包括外科手术、自溶清创、生物清创等。研究发现自溶清创可显著提高痊愈率，生物清创降低了截肢率，而外科手术则见效最快。但外科手术不具有选择性，可能导致健康组织被清除。近年越来越多的新型清创术被用于临床，包括超声清创术、水动力清创术、联合清创术等。Ferdinando等[2]研究发现，超声清创术可有效缩短清创所需时间，时间仅为(15.06±4.02)min，并可保留更多活组织。同时，另一项研究发现，使用超声辅助伤口清创术处理伤口后，细菌量明显减少[3]。

2.2 清除感染 及时有效地清除感染是控制DFU发生发展的重要治疗策略。DFU多位于软组织内，但约20%的病例可能涉及骨骼，导致骨髓炎。控制血糖是治疗DFU的基础和关键，此外还需根据患者情况合理使用抗生素并进行手术治疗。根据表皮缺损的程度分为不同的治疗方案：浅表部位的感染应及时进行清创并口服抗菌药物治疗。深部感染需及时引流脓性分泌物，清除坏死组织，必要时进行血管重建，并静脉注射广谱抗菌药物。

2.3 减压 足底压力异常增高的糖尿病患者中35%出现足底溃疡，因此针对DFU患者的治疗应包括减压。目前常用的装置包括全接触式铸件、可拆卸的助行器、定制鞋等，其中接触式铸件的效果最显著，愈合率(69.6%)最高，且愈合时间[(5.4±2.9)周]最短[4]。

2.4 血管重建 血管重建包括药物治疗和外科治疗(如血管成形术、人工血管旁路移植术、管内球囊扩张成形术、血管内支架成形术、血管腔内硬化斑块旋切术等)两种方案。目前常用的血管重建方法包括介入治疗和手术旁路。Spillerova等[5]发现，与血管成形术相比，进行旁路手术后伤口愈合率更高，但两者降低截肢率的作用并无统计学差异。由于旁路手术对于患者的年龄、并发症及外周动脉疾病的严重程度有较高要求，因此需结合患者自身情况、伤口和感染程度来选择适当的血管重建方式。

2.5 湿性敷料 近年研究发现湿性敷料不仅可为伤口提供保护屏障，吸收渗出物，防止细菌污染，亦可加速血管形成，促进组织再生，减少瘢痕产生并促进伤口愈合。常用的敷料材料包括薄膜、水凝胶、泡沫、藻酸盐和水合纤维等。目前已有研究采用其他材料以改善敷料的效果，如Tsang等[6]在研究纳米晶银(nAg)敷料对于DFU的作用时发现，nAg组的溃疡面积减小率(97.45%)高于常规组(75.17%)。同样，另一项研究证明使用含有胶原蛋白的敷料可以提高愈合率、提高患者生活质量并降低治疗成本[7]。此外，敷料可用于控制释放治疗物质(药物、生长因子、干细胞或其他生物活性物质等)以延长作用时间，提高效率，促进伤口愈合。

2.6 高压氧治疗(HBOT) HBOT是使患者每天在密闭的高压氧舱中加压吸氧一定时间的一种治疗方法，已被用作DFU的辅助治疗，其不良事件发生率低。HBOT通过增加血氧含量，促进氧气向组织扩散，从而改善局部缺血状态。然而目前关于HBOT对于DFU的疗效仍存在争议，且由于部分研究样本量较小、持续时间短，不能提供足够的检验效能。

2.7 负压伤口治疗(NPWT) NPWT装置包括放入伤口的填充材料或海绵、半透性敷料、连接管和真空系统四部分，用于治疗DFU时，NPWT疗法是一种有效的辅助治疗手段：通过在伤口表面形成密闭空间，产生负压去除创面坏死组织，以促进愈合，并降低截肢率。国内一项包含102例患者的观察性研究发现，NPWT试验组治疗总有效率高于对照组，溃疡面愈合率高于对照组[8]。与传统敷料组相比，NPWT组伤口愈合率、移植物存活率更高，住院时间和截肢率均较低[9]。

2.8 皮肤移植 皮肤移植主要用于治疗严重烧伤，然而，最近有研究报道成功使用皮肤移植治疗DFU。移植的基本条件包括生物相容性、生成新血管的能力、良好黏附性，并能提供真实皮肤的所有功能。在一项临床研究中，研究者将患者股骨内侧髁皮瓣移植至足底溃疡部位，发现手术后患者伤口愈合良好，疼痛减轻，且3年内无复发[10]。虽然天然皮肤是皮肤移植的最优选项，但由于使用自体皮肤移植将增加额外的伤口，且糖尿病患者伤口不易愈合，因此在临床运用时需结合患者情况考虑。

2.9 干细胞移植 干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，近年来，研究发现使用干细胞治疗DFU有效且安全，因此干细胞移植被认为是治疗DFU的新选择。

外周血干细胞植入已被用于治疗严重肢体缺血。研究表明，植入外周血干细胞的患者截肢率明显下降，疼痛减轻，最大步行距离增加，并且未出现严重的不良反应[11]。此外，Xu等[12]每天以5或10 μg/kg的剂量向患者皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)2次，持续4～5 d以动员外周血干细胞，之后进行干细胞移植治疗，发现此方法能有效增加DFU患者的下肢血液供应，临床症状明显改善，溃疡逐渐愈合。

2.10 生长因子 伤口愈合是一种动态的、复杂的过程，此过程涉及多种生长因子和细胞因子。这些因子通过调节靶细胞的生长、分化和代谢参与止血、细胞迁移、分化、细胞外基质形成等过程，外源性生长因子已被证实可促进伤口愈合，如针对DFU患者使用表皮生长因子，94.1%的患者伤口完全闭合[13]。此外，Rangaswamy等[14]发现使用重组人血小板源性生长因子(rh-PDGF)敷料治疗DFU伤口愈合率(38.55%)高于对照组(12.79%)，且愈合速度更快。目前，关于其他生长因子，包括GM-CSF、血管内皮生长因子(VEGF)在内的试验均在进行中，并已获得一定成果；亦有研究将生长因子与各种新型材料联用以改善治疗效果。生长因子的应用存在易分解、可能增加癌症风险等问题，因此，生长因子在治疗DFU方面的应用还需进一步探究。

2.11 组织工程 近年来，由于人体皮肤移植的各种局限，组织工程皮肤在治疗DFU中的应用受到较多关注。研究显示，使用组织工程皮肤的实验组愈合率为84.6%，而对照组仅为23.1%，实验组的愈合时间亦短于对照组，未发现相关不良反应[15]。Frykberg等[16]对比使用猪膀胱来源的细胞外基质(MS组)和人成纤维细胞衍生的真皮替代品(DG组)对于DFU的作用，发现两种材料对于伤口的治疗效果相当，且MS组的成本明显较低。组织工程皮肤是治疗DFU伤口的有效方法之一，目前的组织工程皮肤仍需改进以适应人们对于皮肤替代物不断提高的要求。

3 DFU治疗的研究进展

3.1 调节miRNA表达治疗DFU miRNA已被证实通过抑制基因表达参与多种生物过程。最近有研究报道，多种miRNA在糖尿病及其并发症的诸多方面及阶段发挥作用，包括DFU的伤口愈合过程。调节miRNA表达水平可能是治疗DFU的有效方法，如抑制miR-26a可促进血管生成，抑制miR-503可增加缺血性糖尿病小鼠下肢的血流量[17]。然而由于有关miRNA的课题大多仅在体外细胞系统中获得验证，在用于临床前，仍需大量的研究证实其安全性和有效性。

3.2 低强度激光(LLLT)治疗DFU LLLT已被临床用于刺激各种肌肉骨骼损伤的愈合及治疗多种皮肤病。Kilik等研究发现，LLLT可通过减轻疼痛和炎症，增加伤口处的胶原蛋白合成，加速伤口愈合[18]。

3.3 治疗剂治疗DFU 已有多种治疗剂在动物实验中被证实可促进治疗糖尿病伤口愈合，如生长因子、干细胞等，但由于生物利用度低或稳定性差，这些治疗剂未能得到广泛的临床应用。因此，如何持续将活性治疗剂精确并足量地作用于溃疡部位是临床应用面临的重要问题之一，目前认为要克服这个问题可使用生物相容性材料作为敷料对治疗剂进行控释。在一项实验中，研究者用纳米纤维复合材料递送两种生长因子：将血管内皮生长因子加载到纳米纤维内，同时将血小板衍生生长因子-BB包埋到纳米颗粒中，结果显示该纳米纤维/纳米颗粒支架较容易附着在伤口上，并可通过促进血管生成，控制肉芽组织形成显著加快大鼠皮肤伤口的愈合过程，且未观察到瘢痕形成[19]。此外，在使用壳聚糖[20]、胶原支架[21]等材料作为治疗剂载体的实验中也观察到治疗剂有效、稳定释放，伤口愈合加速。

3.4 间充质干细胞治疗DFU 间充质干细胞包括骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞等，其对于DFU的作用已在动物试验中得到证实。如Han等将骨髓间充质干细胞(BM-MSC)注射到有糖尿病神经病变的小鼠后肢肌肉中，发现BM-MSC移植到坐骨神经中，且通过促进外周神经血管生成、神经营养作用改善了糖尿病神经病变[22]；人脂肪干细胞可促进糖尿病大鼠足部伤口愈合[23]；若与胰高血糖素样肽-1受体激动剂Exendin-4联合使用则可获得更好的治疗效果[24]。

3.5 生物制剂治疗DFU 除生长因子、干细胞外，研究者们已发现多种生物制剂具有治疗DFU的作用。如姜黄素本是一种抗炎、抗氧化剂，Karri等[25]使用纳米支架递送姜黄素，发现姜黄素通过减轻糖尿病大鼠伤口部位的炎症加速伤口愈合；另有研究发现联合使用光生物调节与姜黄素可减少伤口菌落形成单位，并促进伤口愈合[26]。此外，血红蛋白喷雾是一种包含纯化血红蛋白的生物制剂，研究发现，在使用血红蛋白喷雾后第28周患者伤口面积减少95%(对照组仅为63%)，从第12周开始无疼痛且渗出物较少，用于治疗DFU效果较好[27]。随着DFU患病人数增多，不断有新的生物制剂出现，为医疗人员和患者提供更多选择。

综上所述，DFU是糖尿病最常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量。了解DFU的相关危险因素并积极采取针对性的预防措施是减少DFU发生的有效方法；而溃疡一旦发生，应及早治疗。目前对DFU的基础治疗包括清创、治疗感染、缓解压力、护理伤口，必要时进行血管重建等；同时，新型生物治疗策略亦能为医务人员提供更多思路。