胰蛋白酶抑制剂在重症急性胰腺炎中的临床应用进展

樊冬杰 曾彦博 杜奕奇

重症急性胰腺炎(SAP)是一种起病快、病死率高的疾病，异常的胰酶激活在急性胰腺炎(AP)的初始、发生和后续发展过程中起到关键作用，如何抑制胰酶活性是SAP治疗的重要靶点之一。因为SAP的发病机制复杂，病程长且病情多变，对于蛋白酶抑制剂在SAP中的疗效、能否降低病死率等方面 ，不同研究间数据结果的差异较大。本文对蛋白酶类抑制剂在SAP治疗中的药理作用、临床应用和不良反应作一综述，为临床应用该类药物提供指导。

1 胰酶激活是SAP的发病机制

AP是消化内科的常见疾病，其病因复杂，尤其是SAP的进展迅速，症状严重，可能导致单个器官功能障碍甚至逐渐发展为多器官功能衰竭(MODS,持续时间48 h以上)。AP中，5%～10%为SAP，30%～50%的SAP患者会死亡[1]。SAP的预后主要取决于器官衰竭和胰腺坏死的程度，合并感染者的预后极差[2-3]。

SAP的病理过程 ，目前普遍认为是由各种原因引起的腺泡细胞受损，无活性的胰蛋白酶原被激活，胰蛋白酶进一步激活弹性蛋白酶、激肽释放酶、脂肪酶和磷脂酶A2，引发胰腺组织的自身消化，损伤过程中产生的多种炎性介质，激活NF-κB等信号通路，导致“瀑布样”放大效应，累及肺、肾等重要脏器，引起全身炎性反应综合征(SIRS)，甚至MODS。

治疗方面，SAP需联合多个学科进行综合治疗，由于胰腺炎发病机制中胰酶的活化导致组织破坏是关键环节，基本的治疗原则除了减少胰酶的释放，对其活性的抑制也很关键，蛋白酶抑制剂基于该类机制已被广泛应用于SAP的治疗中。

2 胰蛋白酶抑制剂的作用

胰蛋白酶抑制剂的主要作用是抑制胰蛋白酶，以及糜蛋白酶产生生物学效果，同时可以阻断胰蛋白酶原或者其他活性蛋白酶原的自身激活。除此之外,胰蛋白酶抑制剂可稳定溶酶体膜、减少氧自由基、降低炎症递质活性，并能延缓AP病情的进展，对SIRS症状的减轻和MODS的预防也可产生积极的影响[4]。临床常用的蛋白酶抑制剂有乌司他丁、加贝酯、生长抑素、奥曲肽、萘莫司他等。

3 胰蛋白酶抑制剂治疗SAP的临床应用

3.1 乌司他丁 乌司他丁为一种糖蛋白，从健康男性的尿液中提取，可以有效地减弱胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等消化酶类发挥其生物学效应，还可以降低丝氨酸蛋白酶和粒细胞弹性蛋白酶、纤溶酶、透明质酸酶、巯基酶等多种酶的活性。对氧自由基有明显的清除作用，可减少炎性细胞因子的产生，并能增强溶酶体膜的稳定性，减少生成溶酶体酶的量，对于心肌抑制因子(MDF)的生成具有明显的抑制作用。Liu等[5]在小鼠实验中发现，乌司他丁通过作用于肾素-血管紧张素系统来减轻炎性反应。

国内外关于乌司他丁治疗AP的临床研究[6-8]和meta分析[9-10]结果表明，乌司他丁治疗SAP可以有效、快速地改善临床症状，减轻炎性反应，预防胰腺炎由轻症发展为重症，减少并发症和MODS的发生，降低病死率。近年来，对乌司他汀的作用机制有了进一步研究。Zhen等[11]的研究结果表明，乌司他丁治疗携带MMP-2 C-1306T C/C 和MMP-9 C-1562T T/T基因型的患者比其他基因型患者的效果更好，这项研究启示了乌司他丁的个体化治疗前景。

因乌司他丁来源于人体，没有免疫原性，故引起的不良反应相对较少。不良反应① 偶见粒细胞减少；② 少见皮肤红、痒，血管炎性疼痛；③ 肝功能受损，丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高等；④偶有恶心、呕吐、腹泻。上述不良反应均可在停药后消失。

3.2 加贝酯 加贝酯为非肽类蛋白酶抑制剂，可抑制多种蛋白酶，如胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等的活性，有效防止由这些酶引起的病理改变。AP动物模型实验证明，加贝酯可以通过抑制活化的胰蛋白酶减轻胰腺受损，降低血清淀粉酶水平，抑制脂肪酶活性，降低血清尿素氮水平。

对于加贝酯的疗效各项研究结果的差异较大，一项随机对照试验(RCT)[12]结果显示，相对于未应用蛋白酶抑制剂的SAP患者，高剂量加贝酯降低了手术干预和腹腔灌洗的必要性，改善了器官功能障碍和提高了SAP患者的存活率。2001年在意大利13家医院进行的一项包括170例患者的多中心研究[13]结果表明，加贝酯未能显著SAP提高患者的生存率。Heinrich等[14]进行的meta分析表明，加贝酯治疗不能降低SAP患者的病死率和手术干预率。2014年日本的一项涉及17个RCT的meta分析[15]表明，加贝酯治疗并不能明显降低SAP患者的死亡风险。Wang等[16]的研究证实，加贝酯治疗能减轻临床症状和缩短病程，但不能降低MODS的发生风险和病死率。

加贝酯的不良反应：① 过敏(过敏性皮疹、面部潮红，罕见过敏性休克)；② 心血管系统(偶见血压下降)；③ 胃肠道不良反应(如呕吐、腹泻等)少见；④ 其他(如血管反应，偶见注射局部红、肿、疼痛，可发生轻度浅表静脉炎)。

3.3 生长抑素 血液中内源性生长抑素含量较低，通过静脉持续微量注射人工合成的生长抑素(环状十四氨基酸肽)，可以减少胰腺的血流量，能够有效地抑制胰腺的外分泌与内分泌，并松弛Oddis括约肌、减活血小板活性因子。葛春林等[17]的研究结果表明，生长抑素可降低SAP的并发症(胰腺囊肿、胰腺脓肿、胰瘘、腹腔内出血)发生率，且明显缩短患者的住院时间。华农标等[18]比较了1993-2004年间的SAP治疗方案，发现生长抑素的应用改善了临床症状并降低了病死率。2013年Wang等[19]对306例SAP患者给予生长抑素治疗1周，结果显示，治疗组较对照组急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)评分降低更显著，同时降低血TNF-α和IL-6水平，并降低MODS的发生风险和病死率。

生长抑素的不良反应相对较少，主要有头晕、面部潮红；剂量较大时会出现恶心、呕吐；低血糖。

3.4 奥曲肽 奥曲肽为人工合成的八肽衍生物，起到类似生长抑素的作用，对于胃酸、胰酶、胰高血糖素、胰岛素等都有明显的抑制作用，保护胰腺细胞膜。2006年Heinrich等[14]的meta分析显示，奥曲肽不会降低手术干预率、病死率和并发症发生率，对于SAP患者(A级)不推荐常规使用奥曲肽。Yang等[20]的研究结果表明，奥曲肽的应用可以减少循环中的细胞因子(IL-6和TNF-Q)，阻止SAP的进展。Wang等[21]对136例SAP患者的研究结果表明，应用奥曲肽能够减少并发症的发生，降低APACHE Ⅱ评分。

奥曲肽的不良反应: ① 腹痛,腹泻,恶心，胃肠胀气，便秘；② 胆石症，高血糖；③ 头晕,头痛；④ 注射部位红肿、疼痛。

3.5 萘莫司他 萘莫司他是一种蛋白酶抑制剂，其相对分子质量较小，能够抑制多种酶如丝氨酸蛋白酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶和血浆纤溶酶原等发生作用。由于抑制上述酶类可有利于胰腺炎和弥散性血管内凝血(DIC)等疾病的治疗，目前萘莫司他被广泛应用于亚洲地区。我国的萘莫司他临床试验已经完成，但目前还未上市。

而在体外实验中，萘莫司他对AP相关发病机制的抑制作用比加贝酯提高了数十倍甚至百倍之多。相关实验研究[22]也发现，萘莫他司对AP的疗效优于加贝酯。Yamamoto等[23]对比了萘莫司他静脉或动脉持续灌注治疗AP的疗效，发现其静脉应用疗效优于或等于动脉灌注。萘莫司他应用于临床较晚，目前关于该药的临床试验较少，样本量偏小，所以验证其有效性需要更多的RCT。

萘莫司他可以产生多种不良反应：① 皮肤瘙痒、红斑、皮疹等皮肤不良反应(发生率为1.7%)；② 胃肠道药物反应如恶心、腹泻(发生率为0.3%)，肝功能损伤，导致AST、ALT水平升高(发生率为0.5%)；③ 白细胞计数减少,血小板计数增多；④ 注射部位红肿、疼痛；⑤ 胸部不适、头痛等。

3.6 其他胰蛋白酶抑制剂 近年来不少研究者还在研发新型胰蛋白酶抑制剂，目前一部分制剂在动物实验中的效果较好。

3.6.1 卡莫司他(camostat) 卡莫司他是一种口服蛋白酶抑制剂，除了抑制胰酶，还能减缓慢性胰腺炎的纤维化[24]，在日本被更多地应用于慢性胰腺炎的治疗。

3.6.2 HWTI-mu1 HWTI-mu1是一种从蜘蛛毒液中分离出来的蛋白，具有强效的胰蛋白酶抑制作用，经改造后降低了生物毒性，应用于小鼠SAP模型中取得了很好的疗效[25]。

3.6.3 姜黄素 姜黄素是一种天然色素，可以从襄荷科植物姜黄、郁金、莪术等中提取，在大鼠的SAP模型中能够通过抑制NF-κB和AP-1介导的炎性反应途径，减轻组织损伤[26]。

4 总 结

胰蛋白酶抑制剂在SAP发病过程中的应用，可抑制胰酶分泌、活化，减缓胰腺发生病理性自身消化，其药理作用也得到了深入的研究。之前胰蛋白酶抑制剂的应用有一些争论，认为其虽能改善症状，但不能降低SAP的病死率，但通过对更多近年来的数据进行分析，发现乌司他丁和生长抑素及其类似物确实能够降低病死率，同时能减轻症状和缩短住院时间，新型的胰蛋白酶抑制剂目前还需要更多的试验数据证明其效果。以药物保守治疗为主，必要时辅以微创介入治疗，可以提高SAP的治疗效果。胰蛋白酶抑制剂的抗原性相对较弱，对人体毒性低，今后将研究与其他药物的联合治疗，以最大程度地发挥疗效。