嗜酸粒细胞与慢性阻塞性肺疾病患者激素治疗及预后关系的研究进展

付立娜，王珺，蔡成森，陈文靖

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstrucotive pulmonary disease，COPD）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆且呈进行性发展，是目前全球范围内第四大死亡原因［1-2］。病理生理学研究表明，COPD 稳定期主要以巨噬细胞、中性粒细胞浸润为主，近年来研究表明COPD 患者炎性反应还与嗜酸粒细胞（eosinophil，EOS）有关［3］。2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）明确指出，血EOS 可作为指导COPD 患者使用吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）的生物标志物［4］。笔者通过检索国内外相关文献主要综述了EOS 与COPD 患者激素治疗及预后的关系，旨在提高COPD 患者治疗效果及改善患者预后。

1 EOS 的生理特性

EOS 是由大量嗜酸性胞质颗粒组成的炎性白细胞，1879年EHRLICH 注意到这种粗颗粒对酸性染料如伊红等具有亲和性，因此称之为EOS［5］。EOS 的核内物质主要包括碱性蛋白（basic protein，MBP）、形成基质的嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinl basic protein，ECP）、嗜酸粒细胞过氧化物酶（eosinl peroxidase，EPO）及嗜酸粒细胞来源神经毒素（eosinophil derived neurotoxin，EDN）4 种蛋白颗粒，这些颗粒对组织具有毒性，在分泌过程中可引起组织损伤及功能障碍［6］。粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和白介素13（IL-3）、白介素5（IL-5）等细胞因子作为启动剂可将EOS 从静止状态转变为超反应状态，进而促进细胞因子生成、脱颗粒及趋化反应［7-8］。EOS 是白细胞家族成员，是由骨髓CD34+祖细胞分化而来。哮喘等过敏性疾病发病过程中骨髓CD34+祖细胞CC 趋化因子受体3（CC chemokine receptor 3，CCR3）上调可引起EOS 增多并向病灶内趋化［9］。

2 EOS 趋化因子Eotaxin

趋化因子是近年发现的一类结构高度同源并具有多种生物活性的小分子蛋白，分子量为8～10 kD，对白细胞具有趋化和激活作用。根据分子结构不同可将趋化因子分为CXC、CC、C 及CX3C 4 个亚家族，其中C 代表半胱氨酸、X 代表其他任一氨基酸。Eotaxin 是CC 趋化因子家族成员，首先从致敏豚鼠支气管肺泡灌洗液中分离获得，包括Eotaxin-1（CCL-11）、Eotaxin-2（CCL-16）、Eotaxin-3（CCL-24）3 个亚型［10］。Eotaxin 主要由气道上皮细胞产生，此外平滑肌细胞、肺泡上皮细胞等多种肺组织细胞也可产生［11］。目前，有关EOS 与COPD 患者Eotaxin 相关性的研究报道较少，张晓军［12］研究表明，COPD 患者血浆及诱导痰中Eotaxin 水平升高，提示Eotaxin 可能参与COPD 的发生，但该研究未明确Eotaxin 与EOS 的关系。徐东［13］研究结果显示，COPD 患者诱导痰中EOS 百分比高于健康对照者，但两组患者Eotaxin 水平间无统计学差异，分析其原因可能为COPD 患者入组前无洗脱期，Eotaxin 水平受到患者所用药物干扰。江荣林［14］研究表明，哮喘患者Eotaxin 可与IL-5 结合，且二者均可介导EOS 从骨髓EOS 池释放到外周血和气道的过程。Eotaxin 与EOS 表面CCR3 结合后促进EOS 在组织中局限性聚集并释放ECP 和EPO，进而造成组织损伤［15］。但Eotaxin 在COPD 中的作用机制是否与哮喘相似尚有待基础研究证实。

3 EOS 与COPD 患者激素治疗的关系

既往研究表明，激素在EOS 上扩散并进入细胞质，与细胞核上的激素受体结合后导致激素-受体复合物快速转运到细胞核内，通过改变目标基因转录过程而抑制促炎蛋白的合成［1］。

3.1 痰EOS 与COPD 患者激素治疗的关系 王莹莹等［16］将诱导痰涂片EOS 百分比≥3%作为EOS 阳性标准，然后将198 例慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者分为痰EOS阳性激素治疗组（A组）、痰EOS阳性非激素治疗组（B组）、痰EOS 阴性激素治疗组（C 组）、痰EOS 阴性非激素治疗组（D 组），结果表明，痰EOS 阳性患者采用激素治疗最受益。糖皮质激素可通过抑制炎性细胞聚集而防止炎性细胞活化，进而减轻炎性反应，而诱导痰EOS 可对COPD 患者进行简单分层并指导患者激素治疗［17］。李振华等［18］也是将痰EOS百分比≥3%作为截点将COPD 患者分为A 组（EOS 百分比≥3%）和B 组（EOS 百分比＜3%），结果显示，采用激素治疗后两组患者EOS 计数间无统计学差异，治疗后A 组患者呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）低于治疗前，第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）高于治疗前；但B 组患者治疗后FeNO 和FEV1%与治疗前比较无统计学差异，提示痰EOS 百分比≥3%的COPD 患者激素治疗效果确切，究其原因可能如下：EOS 参与炎性反应及气道阻塞过程，而糖皮质激素能导致EOS 凋亡，降低痰EOS 百分比，进一步减轻EOS 所致的炎性反应、气道阻塞。同时也提示FeNO 可作为评估EOS 百分比升高的COPD 患者激素治疗效果的临床指标［19］。

3.2 血EOS 与COPD 患者激素治疗的关系 金晓晴等［20］研究表明，外周血EOS 百分比＞2%的AECOPD 患者对激素反应良好，且能降低患者肺炎发生率。VEDEL-KROGH 等［21］研究表明，血EOS 计数与COPD 患者病情恶化率及对皮质类固醇的反应有关，其中EOS 计数≥0.34×109/L 的COPD 患者肺炎发生风险更高。曹娟［22］研究结果显示，血EOS 百分比≥2%的AECOPD 患者综合治疗5 d 后动脉血气分析指标〔动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）〕改善更明显，与吴艳等［23］研究结果相一致。另一项研究通过对ISOLDE 研究事后分析发现，血EOS 百分比≥2%的COPD患者采用ICS 治疗后第一秒用力呼气容积（FEV1）下降速度减慢［24］。

综上所述，大多数研究者倾向于以痰EOS 百分比为3%及血EOS 百分比为2%作为截点来指导COPD 患者进行激素治疗，但其具体效果尚存在争议，仍有待进一步研究证实。

4 EOS 与COPD 患者预后的关系

尚晓霞等［25］研究表明，血EOS百分比≤2% 的AECOPD 患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）较低、住院时间较短、出院后1年病死率较低，提示血EOS 百分比升高预示COPD 患者存在急性加重风险，而外周血EOS 百分比可作为判断COPD 患者预后的临床指标。刘志刚［26］研究结果显示，血清EOS 百分比≤2%的AECOPD 患者C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平和住院期间病死率低于血清EOS 百分比＞2%患者，住院时间短于血清EOS 百分比＞2%患者，与郑春明等［27］研究结果相一致。ZENG 等［28］分别将外周血EOS 百分比≥2%或≥3%作为嗜酸粒细胞增多症判定标准，结果显示，无论哪种判定标准，嗜酸粒细胞增多症与非嗜酸粒细胞增多症患者GOLD 分级、肺功能指标、改良版英国医学研究会呼吸困难量表（mMRC）评分、抗生素使用率、全身炎性反应、住院时间及总住院费用间均无统计学差异，但嗜酸粒细胞增多症患者白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数及超敏C反应蛋白水平均低于非嗜酸粒细胞增多症患者。

5 小结

EOS 趋化因子Eotaxin 在过敏性哮喘及COPD 炎性反应过程中发挥着重要作用，EOS 增加与COPD 患者肺功能下降和急性加重发生风险升高有关［29-30］，但目前有关EOS 增多的定义及EOS 作为生物标志物的最佳截断值尚未达成一致认识。此外，EOS炎性反应在COPD发生发展机制中的作用仍不清楚，未来仍需要对EOS 增加的COPD 患者进行大规模、前瞻性研究以明确其发病机制，以便更好地指导临床用药及改善患者预后。