MicroRNA-126在肝细胞肝癌发生发展及新生血管生成中的作用机制

(山东医学高等专科学校，山东 临沂 276000)

肝细胞癌是发病率较高的恶性肿瘤，具有侵袭能力强、早期易发生转移的特点[1]。目前认为肝癌侵袭周围组织和发生远处转移等主要是因为肿瘤细胞突破细胞外基质和血管基底膜及肿瘤组织内新生血管组织的形成[2-3]。因此，探讨肝癌转移过程中分子机制的参与可为肝癌诊断及治疗提供新思路与新视野。本研究整理了近年来关于microRNA-126的综述，以期找到肝癌早期的生物标记物及潜在的治疗靶标。

1 MicroRNAs

MicroRNAs是一类小分子非编码高度保守的单链RNA，精细调控生物体基因的表达，主要通过与靶基因互补配对影响翻译水平。最初一些研究认为，microRNAs在一些肿瘤发生过程中趋渐成熟的稳定表达抑制促进了细胞转化，最终导致肿瘤形成。但随后多项研究证明，其在不同肿瘤中的表达既有下调也有上调，既可以通过下调癌基因的表达发挥抑癌基因的作用，又可以抑制抑癌基因的表达而扮演癌基因的角色。近年来，microRNAs在肿瘤中的研究日益增多，其所扮演的角色也日渐清晰。作为一种微调节器，microRNAs参与了新生血管的信号通路，主要在细胞生长、迁移、凋亡的调控中及肿瘤新生毛细血管的形成及内皮细胞血管的生成起重要作用，其中microRNA-126的研究日益受到关注，越来越多的研究表明肿瘤血管形成能力与microRNA-126的表达水平有关。

MicroRNA-126位于宿主基因EGFL7的7号内含子上，EGFL7是microRNA-126的靶基因之一，其表达受到microRNA-126的精细调控，两者之间的表达呈负相关关系。以往认为，EGFL7在心血管系统中呈高度特异性表达，在血管生成及血管重塑方面起重要作用。近年来，有研究证实在血管丰富的肝组织中microRNA-126也呈高表达。随着研究的深入，一些证据表明microRNA-126的表达水平与血管形成的能力存在正相关，如在microRNA-126基因缺失的斑马鱼研究中，发现胚胎发育时期的斑马鱼其血管出现缺陷，此外，被敲除microRNA-126基因的小鼠模型中，血管的完整性遭到破坏，甚至有部分胚胎出现死亡现象。

2 MicroRNA-126

2.1MicroRNA-126与肿瘤转移 在对乳腺癌、肺癌及口腔癌的转移及生长等生物学行为的研究中发现，microRNA-126主要是通过靶向血管内皮生长因子(VEGF)调节血管的发生与促进血管的改建[4-5]，其机制可能为主要内皮细胞在锌指转录因子Klf2a的作用下，特异性表达microRNA-126，激活VEGF信号通路，促进血管生成。随着研究的深入，Zhu等[6]在非小细胞肺癌中的研究发现，microRNA-126主要是通过靶向接合物样蛋白(CRK)、VEGF和EGFL7抑制肿瘤细胞的浸润与增殖，一些肺癌细胞对化疗的敏感性增高也与靶向VEGF增加有关。Li等[7]发现与正常肠组织相比，66例大肠癌标本中microRNA-126的表达明显下降。Ebrahimi等[8]检测了132例原发性大肠癌组织中microRNA-126的表达水平，并做了microRNA-126与临床病理相关性分析，其结果认为，与TNM I/Ⅱ期的病例相比，microRNA-126的表达量在Ⅲ/Ⅵ期的病例中表达水平更低，认为低水平表达microRNA-126的病例易发生淋巴转移和远处转移，其次在microRNA-126低水平组中生存率为70个月，而microRNA-126高表达组的生存率为76个月，尽管没有统计学差异，但也意味着microRNA-126的表达与肿瘤的预后有关，需要进一步的研究支持。

2.2MicroRNA-126与血管生成 目前认为，肿瘤病灶组织内新生血管组织的形成是导致肿瘤生长、浸润、转移等病理过程的重要因素[9]。目前研究公认，在血管形成中，参与的重要分子是VEGF-A，在肺癌研究中发现VEGF-A可能通过促进肺癌微血管(Microvessel density， MVD)的生成从而引起肺癌的广泛转移，并且与肺癌的预后呈相关性。Edin在microRNA-126和肺癌微血管成因中的研究发现[10]，与正常肺组织相比，microRNA-126的表达量与MVD水平在50例非小细胞肺癌组织中表达水平明显下降，并且低表达microRNA-126组中无进展生存率(PFS)和总体生存率(OR)的水平明显下降。Donnem等[11]在335例I～ⅢA期的非小细胞肺癌病例中应用原位杂交来检测microRNA-126的表达水平并探讨其与肺癌生存率的相关性，统计学结果趋向于在影响肺癌生存率中的危险因子中，microRNA-126可作为一个独立因子。Png等[12]在乳腺癌细胞研究中降低microRNA-126的稳定表达水平后，经小鼠尾静脉注入其血管中，发现在低表达microRNA-126的乳腺癌细胞组中形成了更多的肺转移瘤，部分小鼠出现了脑转移和骨转移，在切下来的肺转移瘤中，microRNA-126低表达组中微血管大量形成。Zhang等[13]在临床乳腺癌病例中，发现microRNA-126表达明显降低，其下调可能与其宿主基因EGFL7的甲基化密切相关。有体内实验证实，microRNA-126过表达可以抑制皮下肿瘤的生长和尾静脉注射后形成肺内转移瘤[14]。

3 展望

尽管越来越多的证据证实肿瘤中的新生血管和血管重建与内皮细胞特异表达microRNA-126密切相关，但在肝脏肿瘤中的发生及进展中，其作用机制尚未见相关报导，尤其是microRNA-126在调控肝癌细胞增殖及促进肝癌细胞迁移的作用及分子机制的参与环节尚待进一步深入探究，并期望为临床治疗肝癌的新作用靶点的可行性，对指导临床治疗和预后评估具有一定的价值。