降钙素基因相关肽(CGRP)抗体治疗偏头痛

于生元，陈小燕

降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)是参与偏头痛发病机制的一种重要的神经肽，具有扩血管的作用。针对CGRP的治疗在临床试验中获得了显著的效果，本文主要对CGRP与偏头痛的关系以及CGRP单克隆抗体治疗偏头痛进行综述。

1 CGRP及其受体

CGRP是由37个氨基酸组成的神经肽，1982年由Amara等最早发现[1]，与降钙素、肾上腺髓质素、胰淀素同属于降钙素家族。人类存在两种类型的CGRP,α-CGRP由降钙素基因选择性剪切产生，高度表达于周围感觉神经和中枢，与头痛的发生关系密切；β-CGRP则由分离基因编码，表达在肠道、中枢神经系统和血管[2]。两种形式的CGRP相差3个氨基酸，具有相似的生物学效应[3]。CGRP半衰期短，快速衰变期7 min，慢速衰变期24 min，在血液中不稳定，分子量大，不能通过血脑屏障[4]。

CGRP受体属于G蛋白偶联受体家族B成员，由降钙素受体样受体(Calcitonin receptor-like receptor，CLR)和受体活动修饰蛋白1(Receptor activity-modifying protein 1，RAMP1)组成。CGRP作用于CGRP受体后，激活环磷酸腺苷信号通路，引起血管扩张[5]和疼痛[6]。此外，CGRP也是另一个受体-胰淀素受体(AMY1)的强力激动剂，AMY1 由降钙素受体(Calcitonin receptor,CTR)和RAMP1组成[7]。AMY1在三叉神经血管系统只分布于三叉神经节和脊髓的感觉神经[2]，没有CGRP受体分布广泛，而且作用于CGRP受体的药物不能阻断AMY1。目前尚不知AMY1是否参与了偏头痛的发病机制[8]。

2 CGRP与三叉神经血管系统

三叉神经血管学说是偏头痛发病机制的一个重要学说，1984年有学者在会议上首次展示三叉神经血管系统的CGRP数据，之后越来越多的证据表明CGRP是偏头痛的主要介质。免疫组化显示，三叉神经节约有一半的神经元表达CGRP[9],约1/3不表达CGRP的神经元和部分胶质细胞表达CGRP受体成分[10]，提示三叉神经节内释放CGRP可同时兴奋神经元和胶质细胞。

三叉神经节神经元发出的神经纤维在外周支配脑动脉、硬脑膜动脉及硬脑膜。无髓鞘C纤维表达CGRP，而薄髓鞘Aδ纤维和血管平滑肌表达CGRP受体，因此C纤维末梢释放的CGRP可以敏化临近表达CGRP受体的Aδ神经末梢和血管平滑肌[11]。

三叉神经节发出的神经纤维在中枢投射到延髓和高颈髓的三叉神经脊束核(TNC)外侧板(Ⅰ、Ⅱ)和内侧板(Ⅴ、Ⅵ)，外侧板的C纤维终末支表达有CGRP,外侧板的Aδ纤维、三叉神经脊髓束、TNC的树突和胞体表达CGRP受体成分[11-13]。下丘脑多个核团发出突触连接TNC，其中后下丘脑的A11核中的多巴胺能神经元同时表达CGRP，多巴胺能神经投射到TNC的表层，对TNC有双向调节作用[14]。此外，CGRP在中枢还表达于纹状体、杏仁核、下丘、丘脑、小脑以及广泛大脑皮层的神经元；CGRP受体还表达于松果体、内侧乳头体、中脑导水管旁灰质、极后区、小脑以及薄束核等部位的神经元突起[15]，这些部位参与疼痛的感知、认知、情感等多维度的传导和调节，形成了偏头痛发病机制和临床表现的脑网络基础。

3 抗CGRP治疗与偏头痛

偏头痛是一种常见的三叉神经血管性头痛，严重影响患者日常生活功能[16]。曲谱坦作为选择性的5-HT1B/1D激动剂，是偏头痛发作期特异性止痛药，但由于其血管收缩作用限制了在心血管疾病患者中的运用，并且约40%的患者对曲谱坦存在抵抗，亟需开辟新的有效药物[17]。临床前研究发现曲谱坦可抑制偏头痛急性期CGRP的释放，减少电刺激三叉神经节和上矢状窦头痛动物模型增加的血CGRP水平[18-19]，随后的研究提示，曲谱坦通过作用于三叉神经末梢突触前5-HT1D受体抑制脑膜CGRP的释放[20]。临床研究也发现，偏头痛急性发作期血液中CGRP浓度增高[21-22]，偏头痛患者非发作期给予静脉输注α-CGRP，可诱发出即刻的轻度头痛和迟发性偏头痛发作[23]。这些临床前和临床研究提示，CGRP在偏头痛急性发作时起着重要的作用，由此引起研究者开始探索针对CGRP和其受体的新药开发。理论上可以从以下几方面减少CGRP的活性：阻止CGRP的合成和释放，降低CGRP释放后的浓度，阻止CGRP激活其受体。

3.1 小分子CGRP受体拮抗剂 针对CGRP的药物最早出现的是上世纪90年代合成的系列小分子CGRP受体拮抗剂(CGRP-RAs)Gepants，其可以阻止血管扩张而不导致血管收缩，对冠心病患者有良好的耐受性。第1个用于人类偏头痛的临床试验药物是静脉用Olcegepant，其对急性偏头痛有显著疗效[24]。之后又先后合成5种口服Gepants。早期的Gepants具有肝毒性，后期合成的Ubrogepant、Rimegepant及Atogepant没有发现严重肝毒性。刚完成的Ⅲ期随机对照临床试验(RCT)尚未正式发表的结果显示，Ubrogepant和Rimegepant对急性偏头痛的2 h头痛缓解率明显优于安慰剂，并且没有出现严重不良反应。另一项结果还未正式发表的Ⅱ期临床试验显示，不同剂量Atogepant对偏头痛有预防作用，可减少50%的偏头痛发作，有待Ⅲ期RCT进一步验证。目前，也有学者计划进行Rimegepant对偏头痛的预防性研究，如果成功，Rimegepant将是第1个对偏头痛急性期和预防均有效的药物[25]。目前，该类药物尚未上市。

3.2 CGRP单克隆抗体 由于小分子CGRP-RAs的潜在肝毒性，有更多学者在本世纪初开始研究和开发CGRP单克隆抗体(CGRP mAbs)。CGRP mAbs具有分子量大、半衰期长、难以通过血脑屏障、不产生毒性代谢物、无药物之间的相互作用、选择性强以及耐受性好的特点[26]。单克隆抗体容易被胃酸和酶分解，因此没有口服制剂。由于其难以通过血脑屏障，可能主要通过外周机制发挥治疗偏头痛的作用[25]。目前,已经有4种CGRP mAbs在发作性偏头痛(Episodic migraine,EM)和慢性偏头痛(Chronic migraine,CM)的预防治疗临床试验中取得肯定的疗效和良好的安全性，它们是CGRP受体抗体Erenumab以及CGRP配体综合抗体Galcanezumab、Fremanezumab和Eptinezumab。前3种CGRP mAbs在2018年已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市[25]。

3.2.1 Erenumab Erenumab是选择性作用于CGRP受体的人源化IgG2单克隆抗体。目前正式发表的对EM预防治疗的RCT有3项，分别是为期3个月的ARISE研究、LIBERTY研究，以及为期6个月的STRIVE研究。

ARISE研究中，Erenumab(70 mg，每个月皮下注射1次)与安慰剂对照，577例患者进入试验[27]；STRIVE研究中，Erenumab(70 mg,140 mg)两种剂量与安慰剂对照，955例患者进入试验[28]。基线月偏头痛均值天数均为8 d，两项研究主要终点指标月偏头痛均值减少天数均为3 d。次要终点指标50%反应率(即月偏头痛均值天数减少50%以上的比率)在70 mg组为40%，在140 mg组为50%。

LIBERTY研究纳入既往对2～4种偏头痛预防药物治疗失败的246例EM患者，评估Erenumab 140 mg对照安慰剂的预防治疗效果。主要终点指标50%反应率在治疗组约为30%，对照组为14%，两组差异有统计学意义，提示既往偏头痛预防药物失败的患者可首选Erenumab进行预防治疗[29]。一项Erenumab预防治疗CM的Ⅱ期多中心RCT纳入667例CM患者，基线月偏头痛均值天数为18 d，70 mg和140 mg剂量组在3个月时月偏头痛均值天数均减少6.6 d。次要终点指标3个月时50%反应率分别为40%和50%[30]。开放性延长观察1年后，月偏头痛均值天数分别减少8.5、10.5 d，两个剂量组50%反应率均达到67%，140 mg剂量组75%反应率达到41%[25]。在3个月时，治疗组急性止痛药物使用天数较安慰剂对照组明显缩短，药物过量转变为非药物过量明显多于对照组，至少一半的患者由慢性偏头痛转变为发作性偏头痛[31-32]。

针对既往至少1～2种偏头痛预防药物治疗失败的CM患者和既往治疗未失败的CM患者进行亚组分析，至少1种预防药物治疗失败亚组中70 mg和140 mg剂量组月偏头痛均值天数分别减少2.5和3.3 d，至少2种预防药物治疗失败亚组分别为2.7、4.3 d，无治疗失败组分别为2.2、0.5 d。提示Erenumab对既往预防治疗失败的CM患者也可取得一致的疗效[33]。美国FDA批准的Erenumab用法为70 mg或140 mg,每个月1次皮下注射，140 mg剂量需分2次注射，患者自行在家里采用自动注射器进行注射即可。

3.2.2 Fremanezumab Fremanezumab是一种综合CGRP配体的人源化IgG2单克隆抗体。一项为期3个月的RCT研究(HALO)评估每个月225 mg和每个季度单次用药675 mg对EM的预防治疗效果。共纳入875例患者，3个月后月偏头痛均值天数2种用法分别减少4 d和3.9 d，50%有效率分别为47.7%和44.4%，急性止痛药用药天数减少分别3 d和2.9 d，治疗组与安慰剂组3项指标差异有统计学意义(P<0.001)。3个月后，治疗组75%有效率为33%[34]。Fremanezumab对至少2～4种既往偏头痛预防药物治疗失败的EM患者也有预防作用，目前该RCT的数据尚未正式发表[25]。

Fremanezumab预防治疗CM的一项Ⅲ期多中心RCT纳入1 130例患者，为期3个月，分为季度单剂量675 mg组、每月给药组(基线予675 mg,第4周和第8周分别予225 mg)、安慰剂组，基线月偏头痛均值天数约13 d，3个月后月偏头痛均值天数分别减少4.4、4.6、2.5 d，50%有效率分别为38%、41%、18%，治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.001)。治疗组急性止痛药使用天数减少值等其他次要终点指标也优于对照组[35]。美国FDA批准的用法为每季度予675 mg或每月予225 mg皮下注射1次，患者自行在家里采用自动注射器进行注射即可。

3.2.3 Galcanezumab Galcanezumab是一种综合CGRP配体的人源化IgG4单克隆抗体。两项为期6个月的多中心RCT研究Galcanezumab (120 mg和240 mg，每个月皮下注射1次)相比安慰剂对EM的预防作用(EVOLVE-1，EVOLVE-2)。分别纳入858和915例患者，基线月偏头痛均值天数为9 d，两种剂量之间疗效差异无统计学意义，治疗结束月偏头痛均值天数减少4.2～4.7 d，50%有效率约60%，120 mg剂量组75%有效率约33%[36-37]。EVOLVE-1和EVOLVE-2研究的事后分析显示，平均每个月100%反应率在三组分别为13.5%、14.3%、5.9%，治疗组和安慰剂组比较差异有统计学意义(P<0.001)。治疗时间越长，月100%有效率呈逐渐递增，且治疗组(9%～21%)明显高于对照组(2%～10%)(P<0.02)[38]。Galcanezumab对至少2～4种既往偏头痛预防药物治疗失败的EM患者也有预防作用，目前该RCT的数据尚未正式发表[25]。1年的开放性研究显示，月偏头痛均值天数减少5.6 d[39]。

一项为期3个月的RCT(REGAIN)同样评估了120 mg和240 mg 2种剂量的Galcanezumab相比安慰剂对CM的预防作用，并延长至9个月进行开放治疗，基线月偏头痛均值天数为19.4 d，3个月时各组偏头痛均值天数分别减少4.8、4.6、2.7 d，治疗组明显优于安慰剂组(P<0.001)。此外，50%反应率治疗组明显高于安慰剂组。常见不良反应在治疗组和安慰剂组间差异无统计学意义[40]。美国FDA批准的用法为120 mg,每个月皮下注射1次。

3.2.4 Eptinezumab Eptinezumab是一种针对CGRP配体的人源化IgG1单克隆抗体。它是唯一一种尚未上市的在研静脉注射用单克隆抗体。相比前3种皮下注射CGRP-mAbs,静脉输注剂型无注射部位反应。一项为期1年的多中心RCT (PROMISE-1)评估100、300 mg每季度输注1次对EM的预防效果，3个月时月偏头痛均值天数减少4 d，与其他CGRP-mAbs相当，但1年后54%的患者获得75%有效率。另一项针对CM预防治疗的RCT(PROMISE-2)显示，3个月时 100 mg和300 mg剂量组月偏头痛均值天数从基线16 d分别下降7.7 d和8.2 d，分别有57.6%和61.4%的患者达到50%有效率，26.7%和33.1%的患者达到75%有效率。目前Eptinezumab的临床试验结果全文尚未正式发表[25]。

3.2.5 CGRP-mAbs不良反应 在目前的临床试验和开放性研究里均未发现CGRP-mAbs治疗相关的血管不良事件，提示其对心血管病患者相对安全。CGRP-mAbs治疗3个月～1年不良反应轻微，不良事件发生率与安慰剂组相当，主要为注射部位反应、轻微上呼吸道症状、恶心、便秘。但由于CGRP及受体分布广泛，参与多种生理功能，其针对性治疗的远期不良反应仍需随访观察。CGRP和交感神经系统及血管紧张素2之间存在交互关系，对血管的重塑和内皮功能有保护作用，可调节低血压和炎症状态，调节炎症和免疫反应，促进伤口恢复，促进骨骼重生长，对肝脏细胞重生具有保护作用，影响下丘脑-垂体轴，影响胃肠道功能和胃黏膜完整性，对糖尿病、肥胖、老年化具有影响等[41]，因此，长时间应用抗CGRP药物需要注意以上系统的潜在不良反应。

4 结论

CGRP及其受体广泛分布于三叉神经血管系统和中枢，在偏头痛的发病机制中起着至关重要的作用，针对CGRP的药物研究是近年来的热点。抗CGRP并不引起血管收缩，对有心血管疾病的患者相对安全。小分子量CGRP受体拮抗剂代谢快，主要用于偏头痛的急性治疗，目前尚未批准上市。CGRP单克隆抗体包括受体抗体和配体抗体，具有分子量大、半衰期长的特点，目前经FDA批准上市的3种CGRP单克隆抗体用于发作性和慢性偏头痛的预防治疗，即Erenumab、Galcanezumab和Fremanezumab，均为皮下注射针剂，患者每个月或每个季度在家自行注射1次，这3种单克隆抗体具有相似的疗效和安全性，并且对既往多种偏头痛预防药物治疗失败的患者也有一定的疗效。