赛妥珠单抗用于治疗中重度斑块状银屑病的研究进展

王相峰，李月阳，郭良雨，宋燕青

0 引言

斑块状银屑病是一种慢性免疫性炎症疾病，主要涉及皮肤和关节，常与代谢综合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎症性肠病和牛皮癣关节炎(PsA)等多种代谢和非代谢病有关[1-4]。斑块状银屑病作为一种全身性疾病越来越受研究者的重视，中重度斑块状银屑病的系统治疗逐渐成为皮肤科医生的治疗重点[5-8]。

最新治疗指南建议针对银屑病进行系统性治疗时，全身性红皮病、慢性斑块性银屑病和PsA等全身性疾病使用一线药物(包括较新的生物药)，局灶性银屑病使用二线药物，Palmoplantar病使用三线药物。另有治疗指南建议在寻常银屑病的治疗过程中，如果光疗和常规全身药剂反应不充分或不能耐受，则应使用二线生物制剂[5-8]。

在现有的全身性治疗方案中，生物制剂无疑起到重要作用。抗TNF-α药物如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普和赛妥珠单抗的临床应用较为广泛[9-10]，而只有赛妥珠单抗被批准用于治疗适合全身治疗或光疗的中重度斑块状银屑病。

1 作用机制

斑块状银屑病皮损局部细胞因子主要为Th1型的IL-2、IL-12和干扰素γ(IFN-γ)。其中，T细胞活化是银屑病发病机制的关键。研究者在银屑病皮损处发现高表达的TNF-α和IL-12等物质，它们是Th1炎症通路的关键细胞因子[2]。活化的T细胞由表皮向真皮迁移，与树突状细胞和组织细胞相互作用产生IL-12和IL-23。IL-23参与初始T细胞分化成Th17细胞的过程，随后Th17细胞分泌TNF-α等细胞因子。同时，上调的Th22细胞也增加了TNF-α等细胞因子的分泌，而TNF-α作为一种致炎细胞因子，其过度表达能够诱导细胞增殖和分化，导致IL-22刺激角质形成细胞的增殖。因此，抑制TNF-α生物学活性成为治疗中重度斑块状银屑病的一个新方向。 赛妥珠单抗是一种抗TNF-α的聚乙二醇人源化的Fab片段，由含214个氨基酸的轻链和含229个氨基酸的重链组成，分子量约91 kD。它能够与生物体的TNF-α结合，抑制TNF-α的再生。但是由于赛妥珠单抗不含完全抗体上的Fc段，因此不能锚定补体或引起抗体依赖细胞介导的细胞毒性，在体外实验中均未介导细胞凋亡水平的升高[11]。

2 药代动力学与药效学

CZP与TNF-α结合(不能中和TNF-β)抑制其作为炎症因子的作用。该药在体内的药代动力学特性较差，然而，将40 kDa聚乙二醇(PEG)部分附着在Fab片段上可以显著增加赛妥珠单抗的半衰期，其数值与整个抗体产物的半衰期相当[12]。

皮下注射后，CZP血药浓度的达峰时间在54～171 h之间。与静脉注射相比，皮下注射CZP的生物利用度约为80%(76%～88%)。该药血药浓度与最大血药浓度(Cmax)和血药浓度与时间曲线下的面积(AUG)呈近似线性关系[13]。

患者的药代动力学分析显示，稳态的表观分布容积(Vss)为6～8 L[12]。在人体实验中还没有关于CZP代谢的研究。动物研究实验数据表明，PEG从Fab片段中分离后就会在尿液中排泄，而不会进一步代谢。预计Fab片段将被蛋白质水解为肽和氨基酸，然后发生去共轭效应[13]。在所有剂量试验中，CZP的最终消除阶段半衰期约为14 d。皮下注射后，患者的CZP清除率估计为17～21 ml/h，受试者间差异为30.8%～38%。在人类研究中，没有对消除的途径进行评估；在动物研究中，消除PEG成分的主要途径是经尿排泄。在类风湿关节炎和克罗恩病患者中，较高的体重和抗药抗体的存在与CZP清除增加有关[14]。

目前，没有具体的临床研究来评估肾功能损害对CZP药代动力学的影响和针对肾功能损害患者的具体用药剂量推荐。与皮质类固醇、非甾体类抗炎药、镇痛药或免疫抑制剂同时使用的药物尚未在正式的临床研究中得到评估，但甲氨蝶呤(MTX)可能与降低抗药性抗体发生率有关[14]。

3 临床评价

3.1 Ⅱ期临床实验 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期临床实验，将176例中重度牛皮癣患者随机分为3组，进行为期12周的治疗期和不超过12周的无治疗随访期。所有患者注射初始剂量为400 mg的CZP，而后每隔1周分别注射CZP 400 mg(n=59)、CZP 200 mg(n=59)、安慰剂(n=58)，持续至第10周。该试验的主要疗效终点为银屑病区严重程度指数(PASI)的下降率≥75%，次要疗效终点为PASI50和PASI90,PASI75反应时间，复发时间，以及受影响的病灶面积累积全身面积(BSA)基线变化。

该试验在第12周时，使用CZP的两组的主要疗效终点结果均显著高于安慰剂组：达到PASI75的患者在CZP 200 mg、CZP 400 mg和安慰剂组分别占80%、84%和4%。次要疗效终点值也有明显变化：使用CZP治疗者在PASI90和PASI50上的反应显著增加。此外，CZP治疗对曾暴露于TNF抑制剂的患者同样有效。在第12周CZP 200 mg和400 mg组中，分别有77%和86%使用过TNF抑制剂的患者达到了PASI75，BSA的平均值的变化为17.8和20.3。在随访期中，研究者对71例符合纳入标准的患者进行观察，发现接受CZP 200 mg或400 mg治疗的患者分别有67.6%和86.5%达到PASI75，76.5%和89.2%达到PASI50，35.3%和48.6%达到PASI90。在再治疗研究中，两组在第1次治疗和再治疗期的第12周PASI评分均较低。严重不良事件在CZP 200 mg、CZP 400 mg和安慰剂患者中发生率分别为3%、5%和2%。CZP在用药后的第12周能够显著改善斑块状银屑病，在第12周观察了CZP对药物停用后再次接受治疗的试验组患者同样有效[15]。

3.2 Ⅲ期临床试验

3.2.1 CZP对银屑病关节炎的作用 一项为期24周的Ⅲ期临床试验，随机抽取409例符合筛查要求的银屑病关节炎患者作为研究对象，研究应用CZP对其体征和症状的影响。受试者随机分为安慰剂组、200 mg CZP并且在第0、2、4周接受CZP负荷剂量400 mg组和400 mg CZP并且在第0、2、4周接受CZP负荷剂量400 mg组。本试验设置的主要疗效终点是风湿协会规定的达到ACR20的缓解率和SHS评分较基线值的变化，次级疗效终点为第24周的PASI75、PASI90和PASI50的应答率。

研究表明，在第24周之前，CZP组中获得ACR20反应的患者明显多于安慰剂组，并且与安慰剂组相比，CZP治疗在临床上能显著改善身体功能。在BSA基线值≥3%的患者中,两个CZP组中的PASI50、PASI75、PASI90响应率更显著。第24周，接受CZP 200 mg和CZP 400 mg治疗的患者分别有62.2%和60.5%的患者达到了PASI75，而安慰剂组只有15.1%。另有研究表明，CZP治疗对患者有额外好处。根据皮肤病生活质量指数(DLQI)表明，患者治疗后的就业状况和生活质量有明显提高，可以更多地参与社会活动[16]。

3.2.2 CZP治疗中重度斑块状银屑病 一项为期48周的多中心随机双盲安慰剂对照研究，受试者超过1 000例，这项研究进一步证明了CZP在治疗中重度斑块状银屑病中有良好的疗效。该研究设置随机双盲平行组依那普利(ETN)和安慰剂对照。前12周,患者按3∶3∶1∶3比例被随机为4组，分别接受CZP 400 mg、CZP 200 mg、安慰剂、ETN 50 mg。到第16周，每一种方案中实现PASI 75的患者均被重新按2∶2∶1比例分为3组，进入维持治疗期，接受维持期的治疗方案。该项研究设置的主要疗效终点是银屑病面积和严重程度指数(PAIS 75)、安慰剂(主要分析)和依那西普(二次分析)；次要疗效终点包括在第12周、第16周和第48周各种给药方案的PAIS下降率及PAIS 90的应答率。

试验结果表明，在第12周时，CZP组PASI 75应答率显著高于安慰剂组与ETN组。48周内，从CZP 400 mg重新分组到400 mg或200 mg的CZP组的PASI 75应答率高于分组到安慰剂组，且重分组到400 mg组的PASI 75应答率最高。与安慰剂相比，CZP组的所有终点均有显著增加，在400 mg的剂量下反应最大，表明CZP能够改善银屑病症状，且在高剂量时疗效更佳[11,17]。

4 不良反应及注意事项

4.1 不良反应 在Ⅱ期临床实验中，不良事件(AEs)的严重程度为轻度或中度，常见的不良反应有鼻咽炎、头痛和瘙痒。严重的AEs(SAEs)以尿路感染、肠胃炎和播散性肺结核为代表。Ⅲ期临床试验的不良反应与Ⅱ期临床试验相比，未见新型不良反应发生。CIMPACT试验中，不同CZP治疗组患者的AEs发生率相当，安慰剂组患者AEs发生率最高。报道最多的AEs(在CZP组有≥5%的患者发生)为鼻咽炎和上呼吸道感染。在第16周AEs的发生也有类似的趋势；在CIMPASI-1试验中，接受CZP 400 mg治疗的患者每100随访年数的不良反应发生为375.9,接受CZP 200 mg治疗的为292.3，安慰剂治疗的为279.1；到48周时，CZP 400 mg组和CZP 200 mg组患者的不良反应发生分别下降为277.5和236.0。CIMPASI-1的CZP 400 mg组中报告了12例严重感染，如皮肤真菌感染、带状疱疹、疱疹性皮炎、EB病毒感染、鼻咽炎、上呼吸道感染等；在CIMPASI-2试验中，有腹部脓肿和血肿感染发生。

在其他扩展研究中，快速psa试验中最常报告的非感染性AEs是腹泻(CZP组3.6%、安慰剂组2.9%)和头痛(CZP组3.6%、安慰剂组1.5%)。在感染性AEs中，最常见的是鼻咽炎(CZP 组8.7%，安慰剂组7.4%)和上呼吸道感染(CZP组7.8%，安慰剂组5.1%)。AEs的严重程度从轻度到中度都有发生。在96周的扩展研究中，345例患者(87.8%)发生AES，大部分患者病情轻微或中度，在67例患者中SAEs发生率为17.0%。最常见的严重感染是肺炎、艾滋病毒、红斑和尿路感染，未见活动性结核病例发生。扩展试验期间，6例患者发生了AE并导致死亡(心肌梗死、猝死、心脏骤停、乳腺癌、淋巴瘤、严重脓毒症，各1例)，其中心脏并发症与使用CZP无关[11,15-19]。

4.2 注意事项

4.2.1 自身免疫性反应 用CZP治疗可形成自身抗体和罕见狼疮样综合征，出现狼疮样综合征症状应停药。

4.2.2 乙肝病毒复活 CZP可使乙肝病毒(HBV)携带者的HBV复活，有时是致命的。因此，乙肝病毒携带者确有需要时，整个治疗阶段和治疗结束后几个月内，应密切监测临床症状和化验结果。

4.2.3 对神经系统影响 TNF抑制剂包括CZP治疗可引起新的或原有脱髓鞘病恶化，当患者可能或患有中枢神经系统脱髓鞘病症时，应慎用TNF抑制剂[20]。

5 在妊娠人群中的应用

一项在妊娠人群中进行的有关CZP治疗作用及安全性的临床试验，共有372例符合纳入标准的孕妇。研究未发现CZP对婴儿或妊娠期母体有不良反应，并且在所有婴儿体内均未检测到CZP。这可能与CZP是抗TNF-α单克隆抗体的聚乙二醇化片段，不会透过胎盘有关[21]。

基于这项研究的结果以及现有的安全性数据，CZP可以使用到怀孕以及孕前期和孕中期，因其不会转移到胎儿体内，医生可以考虑将相关患者的妊娠期用药(如英夫利希单抗、阿达木单抗等)更换为CZP。但是如果孕妇使用其他单抗的治疗效果更好，则不考虑更换药物，避免引发潜在的风险，患者成功妊娠是维持静止的疾病状态的关键。CZP对于银屑病、炎症性肠病、克罗恩病等有显著的诱导缓解和维持缓解的作用，诊断后尽早使用能够提高疗效。CZP对英夫利昔单抗失去应答或不耐受的患者同样有效，可促进瘘管闭合，提高患者的生活质量及工作收益。CZP经皮下注射给药，无静脉输液反应，给药方便[22-23]。

6 结论

从Ⅱ期、Ⅲ期临床试验以及其他研究的结果来看，CZP是一种很有前途的新型TNF-α抑制剂。相比于传统药物，CZP用于治疗中重度斑块状银屑病迅速有效且长期使用安全性较高；CZP作为一种妊娠期B类药物，未见对婴儿和母体有损害。Ⅲ期试验结果表明，高剂量的CZP治疗效果比低剂量的CZP和同等剂量的其他生物制剂(依那普利等)治疗效果更加显著，可以有效治疗皮肤疾病，改善患者的生活质量。