陆 聪,闫荟羽,柯 巍,张四喜
哮喘是嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞和细胞因子组分参与的慢性气道炎症,其重要特征之一就是气道管腔内会出现大量嗜酸性粒细胞,这也导致了哮喘严重程度的升高和肺功能下降,甚至威胁生命。全世界约有3亿人患有哮喘,我国估计约有3 000万的哮喘患者,其中高达10%的患者患有重度哮喘,即使用大剂量的糖皮质激素也无法控制哮喘[1]。Benralizumab又称(MEDI-563),是一种新型的抑制剂类抗炎药,可直接抑制IL-5对嗜酸性粒细胞表面受体的结合作用,从而快速降低血液、组织、痰液中嗜酸性粒细胞的数量,显示了其在治疗嗜酸性粒细胞性哮喘中的潜力[2-3]。
嗜酸性粒细胞在引发哮喘、哮喘严重程度及哮喘发作中发挥关键作用,而白细胞介素-5(IL-5)能激活成熟的嗜酸性粒细胞,延长过敏性炎症部位嗜酸性粒细胞的生存时间,并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部提供重要信号,其中,IL-5受体由α、β 2条链组成,包括IL-5受体的α亚基和作为细胞信号传导的β链[4-5]。对于嗜酸性粒细胞数量升高的哮喘患者,除基于口服糖皮质激素的治疗策略外,利用IL-5抑制剂可能改善患者的哮喘控制并降低哮喘发作的频率。
Benralizumab是一种高亲和力、无补体结合的人源化单克隆抗体(IgG1),通过结合嗜酸性粒细胞表面IL-5受体的α亚基(IL-5Rα)来阻断IL-5的作用,能直接消耗嗜酸性粒细胞。单克隆抗体与免疫球蛋白Fc段低亲和力受体Ⅲα(FcγⅢα)有较高的亲和力,能激活如自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等,并通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)致嗜酸性粒细胞死亡,从而显著减少哮喘的恶性发作率[6-7]。因此,Benralizumab作为治疗嗜酸性粒细胞性哮喘的新药,可以通过2种机制发挥作用:促使嗜酸性粒细胞死亡和降低嗜酸性粒细胞的产量[8]。
2.1 药动学 Benralizumab的药动学与哮喘患者的皮下注射剂量呈正比,给药剂量范围为20~200 mg。哮喘患者经皮下注射治疗后,吸收半衰期约为3.6 d。根据群体药动学分析,估算绝对生物利用度约为58%,而对腹部、大腿或手臂注射的相对生物利用度没有显著差异。对于体重为70 kg的患者,Benralizumab在中央室和周边室的分布容积分别为3.2、2.5 L。Benralizumab作为单克隆抗体被广泛分布在体内的蛋白水解酶降解,这些蛋白水解酶不仅限于肝组织内。Benralizumab的药动学呈现线性消除,系统清除率约为0.29 L/d,消除半衰期约为15 d,联合用药、年龄、性别和种族对Benralizumab的清除没有显著影响[9]。
2.2 剂量确定 Wang等[10]对于过去1年中依靠中剂量或大剂量糖皮质激素或β2受体激动剂仍有2~6次急性加重的严重哮喘患者,分别给予Benralizumab 2、20、100 mg,评估其疗效。前3剂每4周皮下注射1次,之后每8周皮下注射1次,持续1年。用药剂量为20、100 mg可降低成年嗜酸细胞性哮喘患者的恶化率。Benralizumab没有降低非嗜酸细胞性哮喘患者的恶化率,但可显著改善哮喘患者第1秒用力呼气容积(FEV1)和哮喘的控制程度[11-12]。
在不考虑血中嗜酸性粒细胞数量的情况下,当患者哮喘发作时进行紧急治疗,7 d后,哮喘恶化率降低49%,并且由于恶化导致的住院率降低60%,并可持续12周以上[13]。
3.1 临床试验研究 在Benralizumab的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验报告中,在单次静脉注射或单次皮下注射的24 h内,几乎无法检测到嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞减少持续大约3个月[14]。一项Ⅰ期试验研究评估Benralizumab对哮喘患者体内嗜酸性粒细胞数量的影响,检测气道黏膜、痰、骨髓和轻中度哮喘患者的外周血,这些患者在试验开始前,即使应用糖皮质激素治疗,其痰中嗜酸性粒细胞仍然≥2.5%[15]。受试者被随机分为2组,第1组接受静脉注射Benralizumab或安慰剂1 mg/kg,第2组接受3个月皮下注射Benralizumab或安慰剂100或200 mg。与安慰剂相比,Benralizumab静脉注射或皮下注射24 h内,可使患者血中嗜酸性粒细胞数量至少降低0.3 mg/kg,嗜酸性粒细胞数量明显减少[16]。Benralizumab使呼吸道黏膜上嗜酸性粒细胞数量分别减少61.9%和95.8%,使痰中嗜酸性粒细胞数量分别减少了18.7%和89.9%。此外,Benralizumab治疗使骨髓和外周血嗜酸粒细胞得到完全抑制,明显降低嗜碱性细胞的数量(带有IL-5Rα)。Ⅱ期试验数据显示,Benralizumab使哮喘恶化率和FEV1得到显著改善。各项研究的安全性良好,并且在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中没有因用药治疗死亡病例[17-18]。
2016年9月发布的Benralizumab SIROCCO和CALIMA临床Ⅲ期试验(随机、双盲、平行组、安慰剂对照)中,招募了220例具有1年以上哮喘史的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者(12~75岁),在接受标准治疗手段的同时,随机接受Benralizumab或安慰剂治疗[19]。结果显示,与安慰剂相比,年均哮喘恶化率的改变是2项试验的关键主要终点,关键次要终点是FEV1、哮喘症状评分以及生活质量的改变。研究对象在标准治疗的基础上以1∶1∶1的比例分别接受每4周1次安慰剂、每4周1次皮下注射Benralizumab 30 mg (每4周1次)和每8周1次皮下注射Benralizumab 30 mg(每8周1次,其中前3剂每4周1次)治疗[20]。与之前Ⅰ期和Ⅱ期研究不同,在这2项试验中,静脉注射未列入对比之内。试验结果根据血中嗜酸性粒细胞数量≥300个/μl和<300个/μl,将所有受试者按2∶1分层[21]。之后两组均达到了其预计临床主要终点,相比于安慰剂对照组,显著降低了患者的年均哮喘恶化率。在SIROCCO 试验中,接受Benralizumab药物治疗后,患者血中嗜酸性粒细胞数量≥300个/μl的每4周1次组和每8周1次组,年均哮喘恶化率与安慰剂组相比分别降低45%(P<0.01)和51%(P<0.01)。在CALIMA试验中,年均哮喘恶化率的减少幅度较小,每4周1次组和每8周1次组与安慰剂相比,分别下降36%(P<0.01)和28%(P<0.01)。另外,2个试验中每4周1次组和每8周1次组哮喘患者的FEV1显著改善,其中每4周1次组提高0.106~0.125 L,每8周1次组提高0.116~0.159 L[22]。
Benralizumab能够使重度哮喘患者在减少或停止使用口服糖皮质激素药物的同时控制哮喘症状。接受Benralizumab药物治疗的患者与安慰剂组患者相比,长期使用糖皮质激素剂量降低的可能性高出4倍以上,Benralizumab将年均哮喘恶化率降低了51%[23]。同时,Benralizumab使肺功能得到改善,FEV1提高近159 ml,这种治疗效果在Benralizumab首次给药后4周内即可观察到,显示出早期疗效;而且,接受Benralizumab治疗的患者糖皮质激素的使用剂量降低了75%,远大于安慰剂组患者的25%[24-25]。
3.2 不良反应 Benralizumab在人体使用的安全性研究数据有限,目前未发现明显的安全问题,未见其对肾、肝功能损害的报道。Benralizumab不适用于治疗急性哮喘症状,在临床试验单剂量和多剂量的研究中,Benralizumab与安慰剂的不良事件发生率相似[19]。在接受Benralizumab治疗的患者中,最常见的不良反应有血管性水肿、荨麻疹、皮疹、头痛、恶心、注射部位反应等,其中大多数不良反应均为轻至中度,这些反应通常发生在注射后的几个小时内,但在某些情况下会延迟几天发作,在不良反应发生时,应立即停止用药[15]。
应该注意的是,使用Benralizumab治疗的一个潜在安全问题是,由于血液嗜酸性粒细胞数量减少,理论上可能会增加患者对寄生虫或蠕虫感染的敏感性,但目前从SIROCCO和CALIMA 试验中没有结果表明Benralizumab导致寄生虫感染[26]。Benralizumab的确切安全性需要上市后监测评估。
新型单克隆抗体Benralizumab可有效抑制嗜酸性粒细胞IL-5的作用,对治疗12岁以上严重嗜酸性粒细胞性哮喘的患者有较好的效果。药动学资料表明,Benralizumab活性良好,可以实现降低血中嗜酸性粒细胞数量的作用。临床试验证明,Benralizumab相比于安慰剂对照组显著降低了嗜酸性粒细胞性哮喘患者的年均恶化率,并有效改善肺功能。Benralizumab药动学稳定,耐受性强,并且很少有与药物相关的严重不良反应,对临床嗜酸性粒细胞性哮喘的治疗具有重要意义。