加用异丙托溴铵对哮喘患儿肺功能、炎症因子及VEGF表达的影响

朱乔波，吴春红，肖佳荔，曹 芳，白 星

0 引言

支气管哮喘是一种阻塞性呼吸系统疾病，具有可逆性、发作性、气道高敏性等特点[1]，目前，在我国儿童的患病率为1.5%～3.34%，75%～85%的患儿在4～5岁之前即会出现急性发作[2]，严重影响儿童的正常生长发育。哮喘的临床表现为咳嗽、胸闷、气促等，具有反复性和夜间发作性，其本质是一种气道的慢性炎症反应，其发作主要由炎性因子和生长因子介导。研究证实，白细胞介素-13(IL-13)、血管内皮生长因子(VEGF)均参与了哮喘的变态反应和炎症反应，转化生长因子-β1(TGF-β1)与气道重构密切相关[3]。有报道，在患儿的血清学检测指标中，IL-13、VEGF、TGF-β1等指标水平均明显高出正常范围[4]。

哮喘的治疗药物包括控制性(抗炎药)和缓解类(解痉平喘药)[5]，急性发作时，需应用短效β2肾上腺素能受体激动剂、短效茶碱、M受体拮抗剂等缓解支气管痉挛的药物，慢性期需应用吸入型糖皮质激素和白三烯调节剂等改善气道炎症反应。目前，哮喘急性发作期的首选治疗药物包括沙丁胺醇和氨茶碱，但其临床疗效尤其是治疗小儿哮喘的效果不佳，激素治疗对于小儿的不良反应较大，不宜长期使用，因此，寻找新型药物治疗小儿哮喘一直是临床研究的热点。异丙托溴铵是一种强效的抗胆碱药[6]，可选择性作用于支气管平滑肌上的M3受体，缓解支气管痉挛，同时可以加强支气管黏膜纤毛运动，促进患儿痰液的排出。笔者对加用异丙托溴铵治疗小儿哮喘的临床疗效，及其对患儿肺功能以及血清IL-13、TGF-β1和VEGF等指标水平的改善情况进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取于2017年3月至2018年3月我院儿科收治的90例哮喘患儿作为研究对象，纳入标准：①符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[7]中的诊断标准；②患儿处于哮喘的急性发作期；③患儿1周内无抗胆碱药或肾上腺素受体激动剂治疗史；④患儿及其家属均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①合并青光眼或眼内压升高者；②合并严重心血管疾病或其他呼吸系统疾病者；③合并严重肝肾功能不全者；④合并先天性疾病或治疗依从性差未完成治疗者；⑤对本治疗方案中的药物有过敏史或不耐受史。用随机数字法将所有研究对象分为2组。对照组男45例，女19例，年龄6～14岁，平均年龄(10.28±1.24)岁，观察组45例，男25例，女20例，年龄6～14岁，平均年龄(10.07±1.08)岁，两组患儿性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患儿均给予吸氧、抗感染、抗病毒等常规治疗，给予纠正酸碱及电解质平衡以及营养支持等对症治疗。对照组给予氨茶碱(广东远大药业有限公司，国药准字H44023658)静滴、沙丁胺醇(江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H32024535)口服治疗。观察组在此基础上，加用异丙托溴铵(华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11021802)雾化吸入，具体用法：所有患儿250 μg/次，2次/d，治疗周期为14 d，严密观察防止发生严重并发症。

1.3 观察指标及检测方法 ①治疗总有效率；②治疗前后的肺功能；③治疗前后的血清IL-13、TGF-β1、VEGF指标水平；④不良反应发生率。

肺功能检测方法：治疗前后使用日本原装进口捷斯特CHEST肺功能仪HI-105检测患儿肺功能，包括第1秒用力呼气量(Forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)，最大呼气流速(Peak expiratory flow rate，PEFR)，计算第1秒用力呼气容积占用力肺活量的比值(FEV1/FVC% )。

血清IL-13、TGF-β1、VEGF检测方法：治疗前后于清晨经患儿肘正中静脉采血5 ml，离心后提取血浆冰冻保存。采用ELISA法检测样本，使用美国伯乐酶联免疫分析仪，严格按说明书步骤进行(试剂盒购买自上海森雄公司)。

1.4 疗效标准 患者的临床疗效分为3个等级。①显效：患儿经治疗后临床症状及体征显著改善，3项肺功能指标完全恢复正常；②有效：患儿经治疗后临床症状及体征轻度改善，至少1项肺功能指标恢复正常；③无效：患儿治疗后临床症状及体征无改善甚至加重，3项肺功能指标均异常。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患儿疗效比较 观察组患儿的治疗总有效率高于对照组(χ2=3.92，P=0.04)，见表1。

表1 两组疗效比较(例，%)

2.2 两组患儿肺功能比较 治疗前，两组患儿的肺功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患儿的FEV1、FEV1/FVC、PEFR水平明显升高，且高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患儿治疗前后的炎症因子和VEGF指标变化比较 治疗前，两组患儿的血清IL-13、TGF-β1、VEGF指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患儿血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平明显降低，且低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

小儿哮喘是儿科常见疾病，其病因极其复杂，包括遗传、变应原、空气污染等致病因素[8]。研究表明，机体接触特异性变应原，如花粉、动物毛屑等可直接诱发小儿哮喘急性发作，引起各种炎性细胞、气道结构细胞和细胞组分聚集，形成一种以气道高反应、气道炎症和气道重构为特征的慢性炎症性疾病，导致呼吸肌痉挛和气道狭窄等病理表现，患儿出现肺通气障碍，临床表现为喘息、气促、胸闷和咳嗽，具有反复性和夜间发作性特点[9]。由于患儿机体的免疫功能及其他器官功能低于正常，尤其是小儿的咳嗽反射和呼吸肌尚未发育完全，无法有效抵抗哮喘症状的急性发作，同时小儿的基础代谢率较高，对缺氧的耐受能力较差，若无及时的治疗措施会严重影响患儿的预后及生长发育，甚至危及生命安全[10-11]。小儿哮喘的治疗需坚持长期、持续、规范、个体化等原则[12]。慢性期应注意避免接触致病原，加强对患儿及其家属的健康教育，防止哮喘急性发作，急性期应迅速控制患儿症状，应用解痉平喘药和抗炎药。目前，临床上应对小儿哮喘急性发作的药物主要为沙丁胺醇、氨茶碱和糖皮质激素[13]，但治疗效果不佳。激素类药物对患儿的不良反应较大，不宜长期应用。沙丁胺醇为β2肾上腺素能受体激动剂，是临床上治疗哮喘急性发作应用最广泛的药物，但其治疗效果持续时间较短，长期应用导致患儿体内受体水平下调，产生耐药性，疗效不佳[14]。因此，寻找更为有效的治疗药物一直是临床研究的热点话题。

近年来，关于哮喘发病过程中炎症因子与生长因子的作用越来越受到重视。IL-13、TGF-β1、VEGF组成的生物网络平衡失调在哮喘发病中占有重要地位[15]。IL-13可通过调控B淋巴细胞介导哮喘炎症发生。平滑肌细胞分泌VEGF参与了气道重构。TGF-β1具有较强的促纤维化作用，可通过提高IL-13表达水平，间接参与气道炎症反应。VEGF的水平与支气管血管通透性和气道狭窄程度呈正比，IL-13和TGF-β1的水平与气道慢性炎症反应程度及哮喘发作严重程度有较强的相关性[16-18]，3种因子的水平对于哮喘的治疗效果、病情发展以及预后的评估有重要作用[19]。

药理学研究表明，异丙托溴铵雾化吸入后5～10 min起效，30～60 min达到最大效应，维持时间为4～6 h，其对支气管平滑肌上的M3受体具有较强的特异性，可降低迷走神经兴奋性和舒张支气管，抑制肺内活性物质释放(如5-羟色胺)，同时可使支气管黏液分泌减少，对呼吸道腺体及心血管系统的作用都较弱[20-21]，因此其不良反应较少，且无耐药性，目前，已广泛用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、小儿支原体肺炎、小儿哮喘等疾病的治疗，均取得良好的疗效[22-26]。本研究中，观察组患儿的治疗总有效率明显高于对照组，提示异丙托溴铵用于治疗小儿哮喘的疗效显著；观察组患儿治疗后的FEV1、FEV1/FVC和PEFR水平均明显高于对照组，提示异丙托溴铵可明显提高患儿的肺通气质量，改善支气管阻塞及气道狭窄，及时恢复患儿的机体氧供平衡；观察组患儿治疗后的IL-13、TGF-β1及VEGF表达水平均明显低于对照组，提示异丙托溴铵能控制患儿气道炎症反应，缓解气道痉挛，减少气道重构，能明显提高患儿的近远期疗效和预后质量。

表2 两组患儿治疗前后肺功能比较

注：与治疗前比较，P<0.05

表3 两组患儿治疗前后炎症因子、VEGF比较(ng/L)

注：与治疗前比较，**P<0.01

综上所述，加用异丙托溴铵治疗小儿哮喘的临床疗效显著，能有效控制患儿的喘息、胸闷等临床症状，改善肺功能，控制气道炎症反应，延缓气道重构反应，对于小儿哮喘发病中的细胞因子网络失衡有重要的调节作用。