集群免疫治疗联合奥马珠单抗完成剂量递增阶段一例

李丽莎，朱月香，杨冬明，关 凯，余春晓

变应原免疫治疗(allergen immunotherapy，AIT)被世界卫生组织(world health organization，WHO)证实是唯一可以改变变应性疾病自然进程的治疗方法[1]。AIT由剂量递增和剂量维持两个阶段组成[2]。根据剂量递增阶段的方案不同，又分为传统免疫治疗和快速免疫治疗，后者中集群免疫治疗最为常见。集群免疫治疗每周注射1次，每次以30 min为间隔共注射2～3针，将剂量递增阶段压缩至3～4周，大大提高了效率。AIT治疗过程中可能会发生严重过敏反应的风险是临床工作者的最大担忧。

奥马珠单抗(omalizumab)是一种重组人源化抗IgE 抗体，作为全球首个批准治疗中至重度哮喘的靶向治疗药物，该产品于2003年首次在全球上市，2018年起在中国应用于临床。奥马珠单抗被证明能减少吸入类变应原AIT治疗过程中不良反应的发生[3-4]。

现报告一例在AIT剂量递增阶段多次发生严重过敏反应的14岁儿童过敏性哮喘患者，经联合奥马珠单抗治疗1周后成功到达AIT剂量维持阶段。

1 病例摘要

患者女性，14岁，过敏性鼻炎并发哮喘5年。症状每于春秋季节户外活动时发作，秋季尤重，常住北京，家中未养宠物。2017年1月16日吸入类变应原皮内试验(北京协和医院变态反应科变应原制剂室)，结果：夏秋季花粉I组[风团11 mm×8 mm(++)，红晕30 mm×25 mm]， 春季花粉Ⅱ组[风团7 mm×6 mm(+)，红晕15 mm×15 mm]，圆柏[风团15 mm×10 mm(+++)，红晕40×30 mm]，地肤[风团10 mm×8 mm(++)，红晕35 mm×35 mm]，梧桐[风团10 mm×9 mm(++)，红晕25 mm×25 mm]，葎草[风团25 mm×24 mm(++++)，红晕45 mm×45 mm]。血清特异性IgE(ImmunoCAP，赛默飞，美国)检测结果：猫皮屑e1=5.09 kUA/L(3级)，狗皮屑e5=0.45 kUA/L(1级)。肺功能检查(非花粉发作期)：FEV1=97.29%预计值，FVC=98.06%预计值，FEV1/FVC=82.89%。诊断：过敏性鼻炎合并哮喘。经家长知情同意，自2017年1月20日开始进行AIT，治疗方案为“夏秋季花粉I组+地肤+葎草+春季花粉Ⅱ组+圆柏+梧桐”，起始浓度为变应原浸液1∶1010原液稀释，以0.1 ml依次递增，每周2次皮下注射。在剂量递增过程中，患者出现3次严重过敏反应(表1)。

从2017年1月20日至2018年6月17日，该患者AIT剂量递增阶段累计耗时16个月，在充分抗炎药物治疗(口服孟鲁司特10 mg Qd和依巴斯汀10 mg Qd，吸入信必可都保160/4.5 Q12h)下，仍未能如期到达2号药维持剂量，继而因春秋花粉季节的到来，进一步减低维持剂量甚至暂停AIT。

2018年7月10日复查：总免疫球蛋白=1031.0 kUA/L，体重60 kg。经家长知情同意后予皮下注射奥马珠单抗600 mg，并在1周后以集群免疫治疗方案恢复AIT。住院治疗当日评估患者鼻炎及哮喘症状平稳，胸片、血常规、通气功能检查正常，顺利完成3号药集群免疫治疗并无局部/全身不良反应(表2，图1)。

表1 传统免疫治疗剂量递增阶段方案与局部/全身不良反应

表2 集群免疫治疗方案与局部/全身不良反应

图 1 1∶103原液稀释0.6 ml皮下注射30 min后

图 2 1∶102原液稀释0.1 ml皮下注射30 min(A)、60 min(B)、120 min(C)后

2 讨论

自1956年北京协和医院变态(过敏)反应科建科以来，协和变应原制剂室共研制了200余种“协和变应原制剂”，已有9种获得北京市药监局正式批号，可供国内兄弟单位经合法调剂用于临床。数十年来，临床应用协和变应原制剂治疗变应性鼻炎合并/不合并哮喘患者数以万计，临床经验显示使用协和变应原制剂单一蒿属花粉、单一葎草花粉、混合花粉与尘螨等方案不但能有效控制临床症状，还能阻止AR向哮喘的进展、减少出现新变应原的过敏风险、即使停止治疗疗效依然可持续存在至少6年，具有治疗与预防的双重疗效，安全性亦佳[5-8]。

AIT过程中最令人担忧的是发生严重过敏反应。严重过敏反应指注射处以外的组织和/或器官出现症状，根据全身反应的严重程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，其中最严重的第Ⅳ级即过敏性休克[9]。美国研究显示，未控制哮喘、存在前驱症状、花粉季节是发生致死性严重过敏反应的三大危险因素，其中47%致死性AIT相关严重过敏反应均与花粉播散季节相关[10]。本例患者连续3次Ⅲ级严重过敏反应均发生在2017年9月27日至10月17日期间，正值中国北方夏秋季花粉高发季节，考虑与花粉季节未做剂量调整可能相关。关凯等[11]总结29例患者在AIT过程中共出现59例次全身不良反应，虽然较轻的I级和II级更为常见[76.3%(45/59)]，但是较重的III级和IV级出现更快，均发生于皮下注射后15 min内。如果不能在临床有效预防、早期发现早期处置AIT相关不良反应，不但会增加致死性严重过敏反应的风险，还会极大降低患者治疗的依从性。

奥马珠单抗是一种人源化的抗IgE抗体，可以通过多个机制防止过敏反应的级联发生：通过与循环中游离IgE结合，减少其水平，阻断其与效应细胞膜表面的高亲和力受体(FcεR Ⅰ)结合；减少细胞表面FcεR Ⅰ表达；抑制IgE的合成；其与游离IgE形成的免疫复合物可竞争捕获变应原；加速已与FcεR Ⅰ结合的IgE解离[12-13]。在AIT之前联合使用奥马珠单抗可降低AIT相关全身不良反应的风险，并使更多患者能够达到AIT的有效维持剂量，使过敏患者既能获得来自奥马珠单抗的控制过敏症状、预防AIT相关不良反应的短期疗效，又能通过达到AIT的有效维持剂量获得更好的长期疗效[14-15]。

本病例治疗结果显示：过敏性疾病患者在接受AIT过程中，遇严重过敏反应致剂量无法递增时，可联合奥马珠单抗降低不良反应风险、完成剂量递增。