重组人血管内皮抑制素联合多西他赛及顺铂新辅助化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的效果

蔡履娟 应文敏 冯静

[摘要]目的 探討重组人血管内皮抑制素联合多西他赛及顺铂（TP方案）新辅助化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的效果。方法 选取2012年12月～2015年12月我院初次就诊的76例晚期卵巢癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各38例。两组均行术前新辅助化疗，对照组采用TP方案，观察组采用重组人血管内皮抑制素联合TP方案。比较两组的近期化疗不良反应情况、近期疗效、手术情况及远期疗效。结果 观察组的血红蛋白下降、白细胞减少、恶心呕吐的不良反应程度低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组化疗后的CA125、肿瘤直径及腹腔积液深度低于化疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组>2 cm的残留病灶发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组1、3年的总生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组1、3年的无疾病进展生存率高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 重组人血管内皮抑制素联合TP方案可有效缓解患者的不良反应程度，提高近期疗效及晚期卵巢癌的切净率，延长无疾病进展生存时间。

[关键词]晚期卵巢癌;重组人血管内皮抑制素;新辅助化疗;疗效

[中图分类号] R737.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（b）-0129-05

Effect of Recombinant Human Endostatin combined with Docetaxel and Cisplatin neoadjuvant chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer

CAI Lü-juan   YING Wen-min   FENG Jing   LUO Hua-chun   LIAO Shao-guang   FU Zhi-chao

Department of Radiotherapy， the 900th Hospital of Joint Service Support Force of PLA， Fujian Province， Fuzhou   350025， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin combined with Docetaxel and Cisplatin （TP） neoadjuvant chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer. Methods A total of 76 patients with advanced epithelial ovarian cancer who first visited our hospital from December 2012 to December 2015 were selected as the study objects， they were divided into observation group and control group according to the random number table method， 38 cases in each group. Both groups treated with neoadjuvant chemotherapy before operation， the control group treated with TP， the observation group treated with Recombinant Human Endostatin combined with TP. The adverse reactions， short-term effect， operation and long-term effect were compared between the two groups. Results The adverse reactions of hemoglobin reduction， leukopenia， nausea and vomiting in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. CA125， tumor diameter， and depth of peritoneal effusion after chemotherapy were lower in the two groups than before chemotherapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of residual lesions in the observation group>2 cm was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the overall survival rate between the two groups at 1 and 3 years （P>0.05）. The disease-free survival rate of the observation group at 1 and 3 years were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Recombinant Human Endostatin combined with TP can effectively alleviate the degree of adverse reactions in patients， improve the short-term efficacy and the clearance rate of advanced ovarian cancer， and prolong the disease-free survival time.

[Key words] Advanced ovarian cancer; Recombinant Human Endostatin; Neoadjuvant chemotherapy; Efficacy

卵巢癌是严重威胁女性生命健康的妇科恶性肿瘤之一[1-2]。由于卵巢癌临床症状隐匿，具有较高的局部复发率，治愈率为20%左右。肿瘤细胞灭活术联合术后化疗是目前较常规的治疗手段之一，但仍存在诸多缺陷，无法达到完全减瘤的效果。新辅助化疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分[3]。紫杉醇联合顺铂（paclitaxel combined cisplatin，TP）方案是晚期卵巢癌标准的新辅助化疗方案之一[4]，重组人血管内皮抑制素是一种抗血管生成药物，具有多靶点抑制血管生成、阻断肿瘤增殖等特点。本研究旨在探讨重组人血管内皮抑制素联合多西他赛及顺铂（TP方案）新辅助化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2012年12月～2015年12月我院初次就诊的76例晚期卵巢癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各38例。观察组中，平均年龄（55.6±4.2）岁;Ⅲc期22例，Ⅳ期16例;东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）制定的简化身体体能活动状况评分：0分13例，1分25例。对照组中，平均年龄（54.7±4.8）岁;Ⅲc期21例，Ⅳ期17例;ECOG制定的简化身体体能活动状况评分：0分15例，1分23例。两组的年龄、临床分期、ECOG制定的简化身体体能活动状况评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

纳入标准[5-6]：①经细胞学或组织学证实为原发性上皮性卵巢癌者;②影像学检查未发现远处转移者;③按照美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南，临床分期为Ⅲc期或Ⅳ期者;④结合影像学检查，术前综合评估存在减灭术残留病灶>1 cm者;⑤制定的简化身体体能活动状况评分为0分或1分者。排除标准：①病理证实为卵巢恶性畸胎瘤或卵巢颗粒细胞瘤者;②有凝血功能障碍等血液系统疾病者;③既往有其他恶性肿瘤病史者。

1.2方法

对照组患者接受TP方案化疗，具体如下。化疗前均予以常规抗过敏治疗，化疗药物剂量分别为：紫杉醇注射液（湘北威尔曼制药股份有限公司，批号：9D05887）75 mg/m2加顺铂注射液（云南个旧生物药业有限公司，批号：190705）60 mg/m2，化疗过程予以保肝、止吐、水化等对症治疗，从化疗当天计算，每21天为1个化疗周期，连续化疗3个周期;观察组在对照组基础上使用重组人血管内皮抑制素（山东先声麦得津生物制药有限公司，批号：201907029）7.5 mg/m2，连续使用14 d，每21天1个周期，连续化疗3个周期。所有研究对象在化疗结束3个周期内行肿瘤细胞灭活术。

1.3观察指标及评价标准

比较两组的近期化疗不良反应情况、近期疗效、手术情况及远期疗效。①不良反应包括血红蛋白下降、白细胞减少、血小板减少、肝功能损害、肾功能损害及恶心呕吐。按照世界卫生组织（world health organization，WHO）化疗药物毒副作用分级标准[7]，对晚期卵巢上皮癌化疗出现的不良反应进行评价，该分级标准包括0、1、2、3、4级，其中0级：血红蛋白≥110 g/L、白细胞计数≥4.0×109/L、中性粒细胞计数≥2.0×109/L、血小板计数≥100×109/L、无恶心呕吐、肝功能损害（胆红素、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶均≤1.25×正常值上限）、肾功能损害（尿素氮、肌酐均≤1.25×正常值上限）、无恶心呕吐;1级：血红蛋白（95～109）g/L、白细胞计数（3.0～3.9）×109/L、中性粒细胞计数（1.5～1.9）×109/L、血小板计数（75～99）×109/L、肝功能损害[胆红素、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶均≤（1.26～2.50）×正常值上限]、肾功能损害[尿素氮、肌酐均≤（1.26～2.50）×正常值上限]、出现恶心;2级：血红蛋白（80～94）g/L、白细胞计数（2.0～2.9）×109/L、中性粒细胞计数（1.0～1.4）×109/L、血小板计数（50～74）×109/L、肝功能损害[胆红素、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶均 ≤（2.6～5.0）×正常值上限]、肾功能损害[尿素氮、肌酐均≤（2.6～5.0）×正常值上限]、出现呕吐;3级：血红蛋白（65～79）g/L、白细胞计数（1.0～1.9）×109/L、中性粒细胞计数（0.5～0.9）×109/L、血小板計数（25～49）×109/L、肝功能损害[胆红素、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶均≤（2.6～5.0）×正常值上限]、肾功能损害[尿素氮、肌酐均≤（2.6～5.0）×正常值上限]、出现暂时性呕吐;4级：血红蛋白<65 g/L、白细胞计数<1.0×109/L、中性粒细胞计数<0.5×109/L、血小板计数<25×109/L、肝功能损害（胆红素、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶均>10×正常值上限）、肾功能损害（尿素氮、肌酐均>10×正常值上限）、出现难以控制的呕吐。②近期疗效包括化疗前后的CA125、肿瘤直径和腹腔积液深度。肿瘤直径为磁共振上可见所有腹部肿物直径的总和。③手术情况包括术中腹水量、术中出血量、手术时间、住院天数和残留病灶情况。④远期疗效包括1、3年的总生存率和1、3年的无疾病进展生存率。总生存时间（overall survival，OS）为基线评价当天开始至死亡的时间或末次随访时间;无疾病生存期（disease free survival，DFS）为基线评价当天开始至疾病进展或患者死亡，其中疾病进展包括肿瘤局部复发、肿瘤出现区域转移或远处转移。

1.4随访

所有研究对象均接受规律的随访，术后前2年内每3个月随访复查1次，之后每6个月随访复查1次，采取门诊随访的方式。随访内容包括外周血的肿瘤标志物CA125、胸部和全腹部增强CT。

1.5统计学方法

采用统计学软件SPSS 13.0分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;不符合正态分布者，转换为正态分布后进行统计学分析;计数资料以率表示，采用χ2检验;等级资料采用秩合检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者近期化疗不良反应程度的比较

观察组患者血红蛋白下降、白细胞减少、恶心呕吐的不良反应程度低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组患者血小板减少、肝功能损害、肾功能损害的不良反应程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组患者化疗前后临床近期疗效的比较

化疗前，两组患者的CA125、肿瘤直径和腹腔积液深度比较，差异无统计学意义（P>0.05）;化疗后，两组患者的CA125和腹腔积液深度低于化疗前、肿瘤直径短于化疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组患者化疗后的CA125、肿瘤直径和腹腔积液深度比较，差异无有统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3两组患者手术情况的比较

两组患者的术中腹水量、术中出血量、手术时间及住院天数比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者>2 cm的残留病灶发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.4两组患者远期疗效的比较

观察组患者的1年总生存率为86.8%，对照组患者的1年总生存率为84.2%，两者比较，差异无统计学意义（χ2=0.207，P=0.649）;观察组患者的3年总生存率为60.5%，对照组患者的3年总生存率为63.1%，两者比较，差异无统计学意义（χ2=0.273，P=0.492）。观察组患者的1年无疾病进展生存率为94.7%，高于对照组的89.4%，差异有统计学意义（χ2=4.042，P=0.040）;观察组患者的3年无疾病进展生存率为76.3%，高于对照组的68.4%，差异有统计学意义（χ2=3.692，P=0.026）（图1～2）。

3讨论

Folkman[8]首先提出实体瘤的抗血管生成治疗，重组人血管内皮抑素是重要的血管生成抑制剂[9]。有研究显示，重组人血管内皮抑素与铂类化疗药物联合使用，可增强对肿瘤的抑制作用，且未增加毒性反應[10]。本研究结果也进一步显示，重组人血管内皮抑素联合TP方案的化疗不良反应程度较低，研究结果与既往的研究结论一致[11]。相关机制可能与化疗药物对肿瘤细胞的各个周期均起到抑制其增殖有关;同时重组人血管内皮抑素与化疗药物联合使用，主要是通过改变肿瘤微环境而达到控制肿瘤进展的目的，对血液学毒性及消化道反应并未增加。

药效浓度的增加，在一定程度上可以提高肿瘤的临床疗效[12]，针对晚期卵巢癌，根治性肿瘤减灭术可减少肿瘤负荷，抑制肿瘤细胞增殖。新辅助化疗在晚期卵巢癌中的作用已得到证实，但化疗方案尚存在较大争议[13]。本研究结果提示，所有研究对象在新辅助化疗和手术期间均未出现4级的不良反应，且无死亡事件发生。这一结论也间接证实，重组人血管内皮抑素联合TP方案具有较高的安全性，不影响后续肿瘤减灭术的通过率[14]。观察指标中，外周血CA125、腹部肿瘤直径和腹水容量均出现不同程度降低，具有较好的临床疗效，这与既往的研究结论一致[15]，但在组间比较中，重组人血管内皮抑素联合组并未体现出优势，可能与肿瘤异质性有关;同时卵巢上皮细胞的化疗敏感性也会对研究造成一定影响。

手术疗效方面，本研究结果显示，两组患者化疗后的CA125、肿瘤直径和腹腔积液深度比较，差异无有统计学意义（P>0.05），与Vorgote等[16]研究结果一致。本研究结果显示，两组患者的术中腹水量、术中出血量、手术时间及住院天数比较，差异无统计学意义（P>0.05），进一步证实重组人血管内皮抑素的临床安全性较好，并未提高后续卵巢癌减灭术的难度。术后残留病灶大小可以客观反映手术的切净率，该指标与预后密切相关。本研究结果显示，观察组患者>2 cm的残留病灶发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。本研究结果显示，观察组患者的1年总生存率为86.8，对照组患者的1年总生存率为84.2%，两者比较，差异无统计学意义（χ2=0.207，P=0.649）;观察组患者的3年总生存率为60.5%，对照组患者的3年总生存率为63.1%，两者比较，差异无统计学意义（χ2=0.273，P=0.492）。是否与化疗周期次数偏少有关，需进一步研究。

本研究结果显示，重组人血管内皮抑素联合TP方案与TP方案实行的OS和PFS与既往研究不一致[17-18]。可能与化疗方案及化疗周期数不同有关，多数研究均达到6个周期的新辅助化疗，本研究仅采用4个周期的方案化疗，在一定程度上影响研究结论。重组人血管内皮抑素联合TP方案的PFS高于单独实行TP方案，提示重组人血管内皮抑素具有协同作用，可提高肿瘤的局部控制率。对晚期的卵巢上皮癌，最佳的化疗周期数和化疗方案存在争议，但超过4个周期的新辅助化疗并未体现出生存获益[19]，可能与肿瘤细胞存在较强的异质性有关。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合TP方案可有效缓解患者的不良反应程度，提高近期疗效及晚期卵巢癌的切净率，延长无疾病进展生存时间。本研究尚存在研究对象样本量少、术后随访时间短、临床观察指标欠全面等不足，需进一步深入研究。

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（收稿日期：2019-03-31  本文编辑：刘克明）