利奈唑胺治疗耐药结核病的临床效果

傅品祥 吕清莲

[摘要]目的 探討利奈唑胺治疗耐药结核病的临床效果及对不良反应的影响。方法  选取2015年2月～2018年2月我院门诊收治的135例耐药结核病患者展开回顾性分析，根据治疗方式不同分为对照组（n=70）和观察组（n=65）。对照组行标准化四联治疗，观察组在此基础上加用利奈唑胺治疗。比较两组临床治疗效果及治疗期不良反应发生率。结果 观察组抗酸涂片阴性、痰结核菌培养阴性、症状改善、病灶吸收及空洞闭合率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组胃肠道症状、血液系统不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组凝血指标异常、末梢神经炎及尿蛋白强阳性率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 耐药结核病患者接受四联治疗基础上加用利奈唑胺治疗，效果显著，且用药期并未增加严重不良反应，安全性较高，积极改善患者预后。

[关键词]耐药结核病;利奈唑胺;病灶吸收;症状改善;不良反应;价值

[中图分类号] R521          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（a）-0131-03

Clinical effect of Linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis

FU Pin-xiang   LYU Qing-lian

Shangrao Second People′s Hospital， Jiangxi Province， Shangrao   334600， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects and adverse effects of Linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis. Methods A retrospective analysis of 135 patients with drug-resistant tuberculosis admitted to our hospital from February 2015 to February 2018. They were divided into control group （n=70） and observation group （n=65） according to different treatment methods. The control group was received standardized quadruple therapy， and the observation group was treated with Linezolid on the base of the control group. The clinical efficacy of the two groups of patients and the incidence of adverse reactions during treatment were compared. Results The acid resistant smear of the observation group was negative， the sputum culture negative， clinical symptom improving， the absorption rate of focus and cavity closure rate were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal symptoms and adverse reactions of the blood system in the observation group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in coagulation index abnormalities， peripheral neuritis and urinary protein strong positive rates between the two groups （P>0.05）. Conclusion Patients with drug-resistant tuberculosis received four-therapy combined with Linezolid treatment， the effect was significant， and did not increase serious adverse reactions during the medication， high safety， and actively improve the prognosis of patients.

[Key words] Drug-resistant tuberculosis; Linezolid; Lesion absorption; Symptom improvement; Adverse reaction; Value

结核病一直是全球重大公共卫生问题及社会问题。有研究报道[1]，每年约有300万人死于结核病，其中发展中国家占98.00%，严重威胁人类生命安全。目前，为改善耐药结核病疗法的疗程长、成本高及药物毒副作用严重、治愈率低等现状，部分结核病新药已逐步开展Ⅱ期临床试验，如利奈唑胺、PA-824等。其中，利奈唑胺是一种新型的恶唑烷酮类抗菌药物，对大部分革兰阳性致病菌发挥较强的抗菌活性。但该药物的应用疗程较长，部分学者对其疗效及安全性持疑问态度。对利奈唑胺治疗耐药结核病需做深入剖析，详细了解其临床疗效的同时，对用药期是否引发其他不良反应进行讨论，确保患者的用药安全，达到良好的临床疗效。本研究选取我院门诊收治的135例耐药结核病患者作为观察对象，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年2月～2018年2月我院门诊收治的135例耐药结核病患者作为研究对象进行回顾性分析，按照治疗方式的不同分为对照组（70例）和观察组（65例）。对照组中，男37例，女33例;年龄18～79岁，平均（43.32±3.78）岁;病程6～24个月，平均（12.43±2.56）个月;初治38例，复治32例。观察组中，男30例，女35例;年龄18～80岁，平均（44.12±3.75）岁;病程6～26个月，平均（12.50±2.60）个月;初治40例，复治25例。两组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2诊断标准

临床诊断与《WHO耐药结核病治疗指南（2016更新版）要点解读》[2]中相关诊断相符：胸部CT结果显示肺结核，痰结核分枝杆菌培养显示阳性。

1.3纳入标准及排除标准

纳入标准：①符合上述诊断者;②年龄≥18岁;③定期参与随访，临床资料完整者。排除标准：①对本研究药物-利奈唑胺过敏者;②合并严重心脑血管、肝、肾、造血系统疾病者;③罹患影响其生存的严重疾病如恶性肿瘤肿瘤疾病或艾滋病等;④精神疾病患者;⑤妊娠或哺乳期女性。

1.4治疗方法

对照组根据标准化治疗方案予以患者用药，包括左氧氟沙星（福安药业集团宁波天衡制药有限公司，生产批号：020913）、丙硫异烟胺片（辽宁倍奇药业有限公司，生产批号：040906）、卷曲霉素（浙江海正药业股份有限公司，生产批号：050526）及氨基水楊酸钠（重庆迪康长江制药有限公司，生产批号：020816）实施化疗。观察组在此基础上加用利奈唑胺（Pfizer Pharmaceuticals LLC，生产批号：090516）治疗，初始剂量为600 mg口服，2次/d，连续治疗6个月，根据患者耐受情况，减量至600 mg口服，1次/d。观察患者是否出现异常情况，如血小板异常或凝血功能紊乱等情况，酌情减少服用剂量至300 mg/d，服用至停药，口服疗程≥10个月，观察6个月后的效果。

1.5观察指标及评价标准

将《结核病诊断细菌学检验分析》[3]作为参考标准。①菌阴性标准：连续60 d以上痰抗酸杆菌为阴性，且不会转为痰抗酸杆菌阳性。②影像学评估标准：将《肺结核影像学及分级诊断专家共识》[4]作为参考，结核病灶变化：当病灶吸收≥原来病灶1/2，表示病灶吸收显著;病灶吸收<原病灶1/2时，表示病灶吸收;若病灶无明显改变，表示病灶不变;当病灶出现扩大时提示病情恶化。③结核空洞变化：于《肺结核诊断和治疗指南》[5]指中表示，当空洞闭合或消失，表示病情得到良好控制;当空洞缩小至原空洞1/2表示病情好转;空洞缩小不足原空洞的1/2表示表示病情稳定;若空洞>原空洞1/2时，提示疾病进展。统计两组治疗期间不良反应情况，如胃肠道症状、血液系统不良反应等情况

1.6统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理所得数据，计量资料以均值±标准差（x±s）表示，经t检验;计数资料以（%）为代表，行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床治疗效果的比较

观察组抗酸涂片阴性率、痰结核菌培养阴性率、症状改善率、病灶吸收率及空洞闭合率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组不良反应发生率的比较

观察组胃肠道症状、血液系统不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组凝血指标异常、末梢神经炎及尿蛋白强阳性的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3讨论

根据流行病学报告[6]，耐药结核病治疗成功率为50.00%～60.00%，治疗耐受性较差。临床需寻找有效且安全的治疗方案，查阅近年相关文献，较多关于利奈唑胺治疗耐药结核病的研究，临床研究证实利奈唑胺有抗结核分枝杆菌的作用，可用于治疗耐药结核病，获取良好的临床效果。化疗联合用药治疗耐药结核病发挥一定的临床效果，是临床常用治疗耐药结核病的方法，经6个月化疗基本上能控制痰菌，适当延长疗程，确保临床效果。利奈唑胺属恶唑烷酮类抗生素，与结核分枝杆菌糖体50S亚基的23S核糖体RNA上的位点相结合，阻止形成功能性70S始动复合物，对细菌蛋白质的合成起到抑制作用[7]。较低抗浓度的利奈唑胺对敏感菌株及耐药菌株发挥抗菌活性，不管是处于静止或快速增殖期病菌，均会发挥其抗菌效果，防突变浓度相对低，无形中减低耐受发生率。本研究结果显示，观察组抗酸涂片阴性、痰结核菌培养阴性、症状改善率高于对照组（P<0.05）。目前，关于利奈唑胺的使用剂量还未有统一标准。郑楠[8]研究，根据不同剂量利奈唑胺治疗耐多药结核病患者，分别为300、600及1200 mg，研究结果为3种剂量临床效果差异并不显著。本研究初始剂量口服利奈唑胺600 mg，随后观察患者耐受反应，减少至300 mg/d，耐药结核病患者临床症状明显得到改善，痰阴转时间缩短，不易发生耐药。

临床实践提示[9-16]，服用利奈唑胺，随着疗程延长，也会随之出现各种不良反应。Chang 等[17]研究显示，利奈唑胺治疗耐药结核病患者不良反应为61.48%，大部分患者需停药。本研究提示，血液系统不良反应发生在治疗后2～4周，导致患者出现胃肠道反应等不良反应，将利奈唑胺日使用剂量减少至300 mg，患者不良反应情况明显减少，且不影响抗结核疗效，没有引发严重后果。有研究显示[18]，不良反应发生时间不一，程度较轻，对症处理可缓解。因此，用药前，协助患者接受各项检查;用药期严密观察其相关指标变化，预防不良反应症状，最大限度减轻患者因用药引发的不良反应，保证临床疗效[15-18]。

综上所述，利奈唑胺治疗耐药结核病取得一定的临床疗效，缓解患者临床症状，减少痰菌转阴时间，不易发生耐药，确保临床效果。但长时间使用会出现不良反应，可减少药物剂量缓解不良症状，严密观察并予以对症处理，不会造成严重后果。

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（收稿日期：2019-08-02  本文编辑：崔建中）